История создания моноклональных антител (МАТ) тесно связана с первыми исследованиями иммунитета, начало которым положил Эдвард Дженнер в 1796 году при проведении иммунизации против оспы. Спустя почти 100 лет, в 1890 году, Эмиль Беринг из лаборатории Коха обнаружил, что при введении животным дифтерийного токсина у них в сыворотке появляется “антитоксин” (антитела). Введение антитоксина от животных больным дифтерией приводило к быстрому улучшению состояния и излечению пациентов. Такой метод лечения получил название “пассивная иммунотерапия”. Главным отличием пассивной иммунизации от вакцинации, активирующей собственный иммунный ответ, был пассивный перенос иммунитета от одного организма к другому. За разработку данной терапевтической опции Эмиль Беринг был удостоен Нобелевской премии в 1901 году.^1,2

Со временем для иммунизации стали использовать не только антигены патогенных микроорганизмов, но и различные белки и клетки человека. Развитие биохимических методов позволило выделить фракцию иммуноглобулинов из поликлональной иммунной антисыворотки (ПКАС) и препараты стали более очищенными. Несмотря на высокую эффективность ПКАС, в настоящее время их применение значительно ограничено ввиду серьезных нежелательных эффектов.^1,2

В 1975 году Жорж Келлер и Цезарь Мильштейн открыли метод гибридомной технологии, который предполагал слияние антигенспецифических лимфоцитов, продуцирующих антитела, с опухолевыми клетками той же тканевой принадлежности и последующее клонирование получившихся гибридов. В результате появился постоянный клон клеток, производящих антитела с заданной специфичностью. Такой единый клон получил название моноспецифических или моноклональных антител (МАТ). Эта уникальная технология нашла применение не только в производстве медикаментов, но и привела к появлению иммуноферментного метода, без которого трудно представить современную лабораторную диагностику. Спустя 10 лет Жоржу Келлеру и Цезарю Мильштейну была присуждена Нобелевская премия (1985 г.).^1,2

Подробнее об истории создания и текущих разработках в области МАТ можно узнать из видео:

В настоящее время уже опубликованы данные исследования Solidarity по следующим препаратам³

В настоящее время моноклональные антитела прошли большой эволюционный путь и делятся на 4 поколения (таблица).^1-3

МАТ первого поколения очень близки к ПКАС, по происхождению и составу являлись иммуноглобулинами (Ig) животных (в основном мышей). Основные недостатки МАТ первого поколения:

• ограниченная эффективность – животные фрагменты в силу видовых различий не могут полноценно участвовать в иммунологических реакциях организма человека;
• развитие толерантности – чужеродное происхождение приводит к распознаванию МАТ первого поколения иммунной системой человека и выработке на них блокирующих антител;
• «слабая» фармакокинетика – МАТ животных быстро метаболизируются и выводятся в организме человека.

Второе поколение МАТ появилось благодаря расшифровке последовательности генов иммуноглобулинов (Ig) человека и развития технологии получения синтетической ДНК. МАТ второго поколения включали фрагменты молекул Ig человека и мыши (приблизительно в равном соотношении). Такие МАТ также получили название «химерных».

В конце 20-го века появились гуманизированные МАТ (третье поколение), в которых более 90% молекулы антитела представлены Ig человека, а мышиное происхождение осталось только у коротких антигенраспознающих последовательностей (5–10% молекулы). МАТ четвертого поколения представляют собой полностью реконструированные молекулы Ig человека. Постепенная «гуманизация» МАТ позволила свести к минимуму все недостатки первого поколения МАТ. Благодаря полностью человеческому происхождению антитела четвертого поколения можно вводить многократно практически без риска развития блокирующего иммунного ответа, а фармакокинетические параметры этих препаратов приближены к эндогенным Ig человека (т.е. продолжительность действия 4–8 нед, а период полувыведения в среднем составляет 20 дней).

Согласно современной номенклатуре, уже по международному непатентованному названию антитела можно узнать его происхождение.

С появлением МАТ в фармакологии исчезает один из наиболее трудоемких и непредсказуемых этапов создания лекарственных препаратов – начальный поиск эффективных и специфических действующих субстанций. Для создания МАТ достаточно определить ключевую молекулу, вовлеченную в патологический процесс, и при условии ее иммуногенности получение эффективного и высокоселективного лекарственного препарата является задачей чисто технической и быстро разрешимой.

Для широкого применения МАТ существуют и очевидные ограничения - прежде всего, это сложность производства и трудности получения МАТ в большом количестве за короткое время, как следствие, высокая цена препаратов.

Вместе с тем, те преимущества, которые предоставляет терапия МАТ, перевешивают текущие сложности и такой вид лечения находит все большее признание в различных областях медицины.^3,5

МАТ на сегодняшний день - это препараты будущего, к которым многие больные имеют доступ уже в настоящее время. Применение МАТ широко используется, прежде всего, при лечении онкологических заболеваний, а также при таких патологиях, как:^3,5

• Ревматические болезни (ревматоидный артрит, системная красная волчанка)
• Аутоиммунные заболевания (болезнь Крона, язвенный колит)
• Болезни кожи (псориаз, меланома)
• Неврологические болезни (рассеянный склероз, оптиконейромиелит)
• Инфекционные заболевания (COVID-19)
• Заболевания системы кроветворения (гемофилия, лимфолейкоз)

Наиболее известные моноклональные антитела

Скачать таблицу