RECOVERY — новое слово в доказательной медицине при COVID-19

RECOVERY (Randomised Evaluation of COVID-19 Therapy — рандомизированная оценка терапии COVID-19) — самое масштабное независимое рандомизированное исследование по изучению потенциальных методов лечения госпитализированных пациентов с тяжелой формой COVID-19. Оно состоит из нескольких частей, в него включены 44 405 пациента в 187 исследовательских центрах из Великобритании, Индонезии и Непала (данные на ноябрь 2021, обновляются ежедневно).¹

Основная цель исследования — предоставить надежную оценку препаратов у госпитализированных больных с COVID-19. Главный критерий оценки любого препарата – влияние на смертность от всех причин через 28 дней после первой рандомизации.

В результате использования такого универсального подхода в исследовании RECOVERY удалось протестировать практически все основные препараты для терапии госпитализированных больных с COVID-19. Включение большого числа пациентов и рандомизированный сравнительный характер исследования создали надежную базу для формирования статистической значимости полученных результатов. В этой связи данные, полученные в исследовании RECOVERY, очень трудно подвергнуть сомнению или опровергнуть, поскольку сопоставимых по масштабу и качеству исследований у больных с COVID-19 в настоящее время не проводится. Результаты RECOVERY являются основой современных международных рекомендаций по терапии COVID-19.¹

Исследование началось в марте 2020 года и уже в июне был продемонстрирован первый в мире метод лечения COVID–19 - стероидный гормон дексаметазон, который достоверно снижал смертность на 28 день среди госпитализированных больных, находившихся на искусственной вентиляции лёгких (ИВЛ) или получавших кислородную поддержку².

Было показано, что в течение 28 дней после рандомизации в группе дексаметазона (n = 2104) умерли 482 пациента (22,9%), а в группе стандартной терапии (n = 4321) - 1110 пациентов (25,7%) (коэффициент частоты 0,83; 95% доверительный интервал [ДИ] 0,75–0,93; р <0,001). Различия в смертности между группами значительно варьировали в зависимости от уровня респираторной поддержки, которую пациенты получали на момент рандомизации².

По мере продвижения исследования RECOVERY в него добавлялись новые методы лечения, при этом набор в группы закрывался для новых участников после получения результатов исследования. В рамках исследования изучались следующие виды лечения, которые показали отсутствие преимущества в отношении уровня смертности и были исключены из дальнейших рекомендаций по лечению.

Кроме дексаметазона, положительные результаты и доказанные преимущества в отношении снижения показателя смертности показали следующие схемы лечения.

Подробная информация по результатам исследования RECOVERY представлена в отдельном документе Исследование RECOVERY и его результаты (можно ознакомиться, скачать или распечатать).

Дизайн и результаты исследования препарата тоцилизумаб³

В рамках исследования RECOVERY оценивались различные методы лечения госпитализированных пациентов с COVID-19, из которых 4116 участвовали в когорте сравнения тоцилизумаба.

Критерии включения — уровень насыщения кислородом <92% или необходимость кислородной терапии и признаки воспаления (СРБ ≥75 мг/л). Пациенты получали только стандартную терапию или стандартную терапию вместе с тоцилизумабом в дозе 400-800 мг в/в в зависимости от массы тела: 800 мг при массе тела > 90 кг, 600 мг при массе тела > 65 кг до 90 кг, 400 мг при массе тела > 40 кг и до 65 кг, 8 мг/кг при массе тела менее 40 кг. Если состояние пациента не улучшилось, вторую дозу тоцилизумаба можно было ввести через 12-24 часа. Первичной конечной точкой была смертность на 28 день.

Из 4116 пациентов, включенных в анализ тоцилизумаба, 41% (562) получали инвазивную респираторную поддержку, 41% (1686) получали неинвазивную респираторную поддержку и 45% (1868) не получали респираторной поддержки, кроме кислорода. Среднее значение СРБ составляло 143 мг/л. При рандомизации 82% (3385) пациентов получали системные кортикостероиды.

Полученные результаты: в целом 596 (29%) из 2022 пациентов в группе тоцилизумаба и 694 (33%) из 2094 пациентов в группе стандартной терапии умерли в течение 28 дней (коэффициент частоты 0,85; 95% ДИ 0,76–0,94; p = 0,0028). Прием системных кортикостероидов дополнительно улучшал показатели смертности. Пациенты в группе тоцилизумаба чаще выписывались в течение 28 дней (54% против 47%, различие достоверно). Пациенты, которым не требовалась ИВЛ на исходном уровне и которые получали тоцилизумаб, с меньшей вероятностью достигали смерти или перехода на ИВЛ (33% против 38%, различие достоверно).³

Дизайн и результаты исследования комбинированного препарата касиривимаб и имдевимаб (каc+им)⁴

В рамках исследования RECOVERY в период с 18 сентября 2020 года по 22 мая 2021 года 9785 пациентов были случайным образом распределены (1:1) либо в группу стандартного лечения, либо на стандартную терапию плюс однократную дозу коктейля в 8 г (касиривимаб 4 г и имдевимаб 4 г) путем внутривенной инфузии (основная группа). Первичной конечной точкой была 28-дневная смертность, оцененная сначала среди пациентов без антител к SARS-CoV-2 при рандомизации (серонегативный), а затем среди всей популяции.

Полученные результаты: из общего числа 9785 пациентов было 3153 (32%) серонегативных, 5272 (54%) серопозитивных и 1360 (14%) больных с неизвестным исходным статусом антител. При стандартной терапии серонегативные пациенты имели вдвое больший риск смерти, чем серопозитивные пациенты (30% против 15% смертности, различие достоверно). Лечение моноклональными антителами снизило риск смерти серонегативных пациентов в течение 28 дней на 20% по сравнению с результатами при обычном лечении (коэффициент частоты 0,80; 95% ДИ 0,70-0,91; p = 0,0010), уменьшило продолжительность госпитализации в среднем на 4 дня и потребность в ИВЛ (30% против 37% в контрольной группе, различие достоверно).

Исследование RECOVERY продолжается, его данные регулярно пересматриваются международными экспертами для оперативного определения любого эффективного лечения для включения в клинические рекомендации либо для исключения ввиду неэффективности, как в случае с гидроксихлорохином, азитромицином и др.