Актемра® (тоцилизумаб)

Актемра®, локальное производство в РФ, особые температурные условия хранения и транспортировки

Показания для инфузионной формы введения при лечении COVID-19:

• Лечение новой коронавирусной инфекции (COVID-19) у госпитализированных взрослых пациентов, получающих системные глюкокортикостериоды, которым требуется поддерживающая терапия кислородом или искусственная вентиляция легких.

Применение препарата Актемра®

Препарат Актемра® (тоцилизумаб) одобрен для лечения коронавирусной болезни 2019 года (COVID-19). Тоцилизумаб имеет обширный опыт применения для лечения COVID-19, в том числе и в России.

• 11 марта 2022 года препарат Актемра® был зарегистрирован в России по показанию лечения COVID-19 у госпитализированных взрослых пациентов. В России препарат Актемра® также одобрен для лечения ревматоидного артрита с 18 лет (РА), полиартикулярного ювенильного идиопатического артрита (пЮИА) и системного ювенильного идиопатического артрита (сЮИА) с 2 лет.¹ Подробнее о ревматологии.
• По результатам рандомизированного, двойного слепого, плацебо-контролируемого исследования III фазы ЕМРACTA была достигнута первичная конечная точка у пациентов с пневмонией, вызванной COVID-19: при лечении препаратом Актемра® пациенты имели на 44% меньшую вероятность летального исхода или перевода на ИВЛ (р=0,0348). По отдельным значениям вторичных конечных точек были отмечены значимые различия.² Плацебо-контролируемые исследования по применению тоцилизумаба для лечения COVID-19
• В рандомизированном исследовании MARIPOSA проводилось сравнение доз 4 или 8 мг/кг и была продемонстрирована тенденция к более благоприятным результатам при более высокой дозе, без достижения статистической достоверности.³ Результаты исследования MARIPOSA по применению различных доз тоцилизумаба для лечения COVID-19
• Одни из первых данных об эффективности тоцилизумаба при лечении тяжелых форм COVID-19 были получены в рандомизированных исследованиях, из которых основными стали RECOVERY (n=4116) и REMAP-CAP (n=803).^4,5 В этих исследованиях было показано достоверное положительное влияние Актемра® на смертность и другие конечные точки. Рандомизированные исследования по применению тоцилизумаба для лечения COVID-19
• В настоящее время опубликованы данные более 50 метаанализов, которые включают сведения о применении препарата Актемра® в лечении осложнений COVID-19.⁶ Метаанализы по применению тоцилизумаба для лечения COVID-19
• Российскими специалистами опубликованы результаты многочисленных клинических исследований, часть из которых описывают уникальные данные, например, применение препарата Актемра® у пациентов с почечной недостаточностью и гемодиализом в лечении осложнений COVID-19.⁷ Российские исследования по применению тоцилизумаба для лечения COVID-19
• С 06 июля 2021 г. рекомендации ВОЗ по лечению COVID-19 включают применение блокаторов интерлейкина 6 и, в частности, тоцилизумаба.⁸ Рекомендации ВОЗ по ведению больных COVID-19.
• Начиная с марта 2020 года, различные страны стали включать тоцилизумаб в рекомендации по лечению COVID-19. Актемра® включена в рекомендации по лечению COVID-19 национальных органов здравоохранения Китая, России, Великобритании, США, Испании, Ирландии, Израиля, стран арабского мира (Египет, Саудовская Аравия и др.).⁹ 
• В настоящее время нет опубликованных данных рандомизированных клинических исследований, оценивающих безопасность или эффективность тоцилизумаба при лечении детей с мультисистемным воспалительным синдромом у детей (МВС) или Кавасаки-подобным заболеванием, связанным с COVID-19. 3 июля 2020 в России была опубликована 2 версия Методических рекомендаций «Особенности клинических проявлений и лечения заболевания, вызванного новой коронавирусной инфекцией (COVID-19) у детей». Тоцилизумаб при лечении COVID-19 предназначен для пациентов с тяжелой или критической формой заболевания, в том числе МВС.¹⁰ Применение тоцилизумаба для лечения COVID-19 у детей

Синдром «цитокинового шторма», вызванный COVID-19, и препарат Актемра®

У пациентов в критическом состоянии, инфицированных COVID-19, была зарегистрирована высокая концентрация цитокинов или так называемый синдром «цитокинового шторма». При этом роль ИЛ-6 (интерлейкина) в патогенезе состояния при COVID-19 подкрепляется данными многочисленных исследований, свидетельствующими об увеличении концентрации этого цитокина в сыворотке крови больных.¹¹

ИЛ-6: предиктор прогрессирования заболевания у пациентов с COVID-19

* Осложненная инфекция, определяемая как госпитализация, госпитализация в отделение интенсивной терапии. ИЛ-6 – интерлейкин-6.

По результатам метаанализа с включением 1 302 человек, у пациентов с тяжелым течением COVID-19 уровень ИЛ-6 был в 3 раза выше, чем у пациентов с легким или умеренным течением заболевания (p<0,001), а его базальная концентрация коррелировала с развитием двустороннего поражения легких (p=0,001) и выраженностью лихорадки (p=0,001).¹¹

В других исследованиях была установлена связь повышения уровня ИЛ-6 с прогрессированием ОРДС (p=0,03) и риском летальности. По данным Руан К. и соавт., средняя концентрация ИЛ-6 у впоследствии умерших пациентов (11,4 ± 8,5 мг/мл) была достоверно выше, чем у выживших (6,8 ± 3,6 пг/мл; p<0,001).¹²

ИЛ-6 был значительно повышен у умерших пациентов с COVID-19

По результатам другого метаанализа, включавшего 9 исследований и 1426 пациентов, средняя концентрация ИЛ-6 у «тяжелых» пациентов с COVID-19 была достоверно выше, чем у «не тяжелых» (средняя разница – 38,6 пг/мл; p<0,001). Путем проведения мета-регрессии было установлено, что увеличение концентрации ИЛ-6 достоверно ассоциируется с увеличением летальности (p=0,03). Риск развития тяжелого течения COVID-19 возрастает при уровне ИЛ-6 >55 пг/мл, а летальности – при его уровне >80 мг/мл.1 Уровень 80 пг/мл также рассматривался в других работах как предиктор риска развития дыхательной недостаточности и риска ИВЛ.¹³

ИЛ-6 может предсказать риск развития дыхательной недостаточности

Установлено, что при COVID-19 развивается вторичный гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз (или цитокиновый шторм), который характеризуется мгновенной гиперцитокинемией с летальной полиорганной недостаточностью. Как правило, именно полиорганная недостаточность является причиной смертельного исхода. Схожая проблема возникает при использовании CAR-T (Chimeric Antigen Receptor T-Cell) терапии при лечении В-клеточного острого лимфобластного лейкоза, где уже доказана ведущая роль ИЛ-6 как медиатора дисфункции органов, связанных с цитокиновым штормом. Тоцилизумаб является единственным одобренным FDA лекарством для купирования цитокинового шторма при CAR-T.¹⁴

Актемра® (тоцилизумаб) является первой в своем классе анти-ИЛ-6 рецепторной терапией.¹⁴ Считается, что ИЛ-6 играет ключевую роль в активации воспалительного пути, который способствует появлению признаков и симптомов воспалительных аутоиммунных состояний, таких, как ревматоидный артрит. Актемра® связывается с рецепторами ИЛ-6, блокируя провоспалительное действие цитокинов ИЛ-6^.11,14,15

11 марта 2022 года препарат Актемра® был зарегистрирован в России по показанию лечения COVID-19 у госпитализированных взрослых пациентов, получающих системные глюкокортикостероиды (ГКС), которым требуется поддерживающая терапия кислородом или искусственная вентиляция легких (форма для внутривенного - в/в - введения). Также в России тоцилизумаб одобрен для применения в форме подкожного (п/к) введения. Другими показаниями являются: лечение ревматоидного артрита с 18 лет (в/в или п/к), гигантоклеточного артериита с 18 лет (п/к), полиартикулярного ювенильного идиопатического артрита с 2 лет (в/в или п/к) и системного ювенильного идиопатического артрита с 2 лет (в/в) или с 1 года (п/к).¹⁵

Тоцилизумаб в рекомендациях по лечению COVID-19

Впервые тоцилизумаб был упомянут в рекомендациях ВОЗ в версии от июля 2021 г. В актуальной версии (март 2022 года) продолжает присутствовать сильная рекомендация по использованию блокаторов рецептора интерлейкина 6 - ИЛ-6 (тоцилизумаб и сарилумаб) у пациентов с тяжелым и крайне тяжелым течением COVID-19. Тоцилизумаб рекомендован в дозе 8 мг/кг, внутривенно капельно в течение 1 часа, максимальная доза 800 мг. Вторая доза может быть введена спустя 12-48 часов после первой дозы.¹⁶ Рекомендации ВОЗ по ведению больных COVID-19.

Профилактика, диагностика и лечение новой коронавирусной инфекции (COVID-19) (Россия)

В России препарат тоцилизумаб был включен во Временные методические рекомендации c 27 марта 2020 года, практически сразу после первого появления в китайских национальных рекомендациях по ведению COVID-19.

22 февраля 2022 года в России была опубликована 15 версия Временных методических рекомендаций «Профилактика, диагностика и лечение новой коронавирусной инфекции (COVID-19)».¹⁷

Тоцилизумаб при лечении COVID-19 предназначен для пациентов со среднетяжелым и тяжелым течением: с острым респираторным дистресс-синдромом, тяжелым жизнеугрожающим синдромом высвобождения цитокинов. Тоцилизумаб применяют в дозе 4-8 мг/кг/введение в сочетании с глюкокортикостероидами – 400 мг разводят в 100 мл 0,9% раствора NaCl, вводят внутривенно капельно в течение 60 минут, суммарно не более 800 мг. При недостаточном эффекте можно повторить введение через 12 ч.¹⁷

07 июля в России была опубликована 2 версия Методических рекомендаций «Особенности клинических проявлений и лечения заболевания, вызванного новой коронавирусной инфекцией (COVID-19) у детей».¹⁸

Тоцилизумаб при лечении COVID-19 предназначен для пациентов с мультисистемным воспалительным синдромом. Тоцилизумаб применяется в дозе 4-8 мг/кг внутривенно однократно. Тоцилизумаб в дозе 400 мг разводят в 100 мл 0,9% раствора NaCl, вводят внутривенно капельно в течение 60 минут.¹⁸

Национальная комиссия здравоохранения Китая

Актемра® была включена в 8-й обновленный план диагностики и лечения COVID-19. В этом документе Актемра упоминается как средство лечения тяжелых и критических случаев:

• «4.3 Тоцилизумаб: показан пациентам с обширным заболеванием легких и тяжелыми случаями с повышенным уровнем ИЛ-6. Рекомендуемая доза 4-8 мг/кг или 400 мг в 100 мл физиологического раствора в/в в течение 1 часа. Для лиц, не ответивших на лечение, та же доза может быть повторена через 12 часов после первой дозы. Пациентов не следует лечить более чем 2 дозами, при этом максимальная доза не должна превышать 800 мг. Необходимо контролировать аллергические реакции. Противопоказан пациентам с активными инфекциями, такими как туберкулез».¹⁹

Национальный институт здоровья (США)

В действующем Клиническом руководстве по ведению пациентов с подтвержденным COVID-19 NIH указано следующее:²⁰

• «Тоцилизумаб рекомендован для большинства госпитализированных пациентов с гипоксемией, которым требуется кислородная терапия, включая вентиляцию легких».

Тоцилизумаб рекомендован в дозе 8 мг/кг, внутривенно капельно, максимальная доза 800 мг.²⁰

Американское общество инфекционных заболеваний (Infectious Diseases Society of America)

Рекомендация 11. Среди госпитализированных взрослых с прогрессирующим тяжелым или критическим COVID-19, у которых повышены маркеры системного воспаления, рекомендовано введение тоцилизумаба в дополнение к стандартному лечению (например, стероиды), а не только стандартное лечение (условная рекомендация, низкая достоверность доказательств).²¹

Национальная служба здравоохранения Великобритании (United Kingdom National Health Service)

Актемра® была включена в национальные рекомендации по лечению COVID-19 в Великобритании, в которых использование тоцилизумаба показано госпитализированным взрослым пациентам с COVID-19, которые нуждаются в дополнительном кислороде и имеют уровень С-реактивного белка 75 мг/л или более. Рекомендуемая доза тоцилизумаба составляет 8 мг/кг однократно путем внутривенной инфузии. Общая доза не должна превышать 800 мг.²²