Актемра® (тоцилизумаб)
Актемра®, локальное производство в РФ, особые температурные условия хранения и транспортировки
Показания для инфузионной формы введения при лечении COVID-19:
- Лечение новой коронавирусной инфекции (COVID-19) у госпитализированных взрослых пациентов, получающих системные глюкокортикостериоды, которым требуется поддерживающая терапия кислородом или искусственная вентиляция легких.
Применение препарата Актемра®
Препарат Актемра® (тоцилизумаб) одобрен для лечения коронавирусной болезни 2019 года (COVID-19). Тоцилизумаб имеет обширный опыт применения для лечения COVID-19, в том числе и в России.
- 11 марта 2022 года препарат Актемра® был зарегистрирован в России по показанию лечения COVID-19 у госпитализированных взрослых пациентов. В России препарат Актемра® также одобрен для лечения ревматоидного артрита с 18 лет (РА), полиартикулярного ювенильного идиопатического артрита (пЮИА) и системного ювенильного идиопатического артрита (сЮИА) с 2 лет.1 Подробнее о ревматологии.
- По результатам рандомизированного, двойного слепого, плацебо-контролируемого исследования III фазы ЕМРACTA была достигнута первичная конечная точка у пациентов с пневмонией, вызванной COVID-19: при лечении препаратом Актемра® пациенты имели на 44% меньшую вероятность летального исхода или перевода на ИВЛ (р=0,0348). По отдельным значениям вторичных конечных точек были отмечены значимые различия.2 Плацебо-контролируемые исследования по применению тоцилизумаба для лечения COVID-19
- В рандомизированном исследовании MARIPOSA проводилось сравнение доз 4 или 8 мг/кг и была продемонстрирована тенденция к более благоприятным результатам при более высокой дозе, без достижения статистической достоверности.3 Результаты исследования MARIPOSA по применению различных доз тоцилизумаба для лечения COVID-19
- Одни из первых данных об эффективности тоцилизумаба при лечении тяжелых форм COVID-19 были получены в рандомизированных исследованиях, из которых основными стали RECOVERY (n=4116) и REMAP-CAP (n=803).4,5 В этих исследованиях было показано достоверное положительное влияние Актемра® на смертность и другие конечные точки. Рандомизированные исследования по применению тоцилизумаба для лечения COVID-19
- В настоящее время опубликованы данные более 50 метаанализов, которые включают сведения о применении препарата Актемра® в лечении осложнений COVID-19.6 Метаанализы по применению тоцилизумаба для лечения COVID-19
- Российскими специалистами опубликованы результаты многочисленных клинических исследований, часть из которых описывают уникальные данные, например, применение препарата Актемра® у пациентов с почечной недостаточностью и гемодиализом в лечении осложнений COVID-19.7 Российские исследования по применению тоцилизумаба для лечения COVID-19
- С 06 июля 2021 г. рекомендации ВОЗ по лечению COVID-19 включают применение блокаторов интерлейкина 6 и, в частности, тоцилизумаба.8 Рекомендации ВОЗ по ведению больных COVID-19.
- Начиная с марта 2020 года, различные страны стали включать тоцилизумаб в рекомендации по лечению COVID-19. Актемра® включена в рекомендации по лечению COVID-19 национальных органов здравоохранения Китая, России, Великобритании, США, Испании, Ирландии, Израиля, стран арабского мира (Египет, Саудовская Аравия и др.).9
- В настоящее время нет опубликованных данных рандомизированных клинических исследований, оценивающих безопасность или эффективность тоцилизумаба при лечении детей с мультисистемным воспалительным синдромом у детей (МВС) или Кавасаки-подобным заболеванием, связанным с COVID-19. 3 июля 2020 в России была опубликована 2 версия Методических рекомендаций «Особенности клинических проявлений и лечения заболевания, вызванного новой коронавирусной инфекцией (COVID-19) у детей». Тоцилизумаб при лечении COVID-19 предназначен для пациентов с тяжелой или критической формой заболевания, в том числе МВС.10 Применение тоцилизумаба для лечения COVID-19 у детей
Синдром «цитокинового шторма», вызванный COVID-19, и препарат Актемра®
У пациентов в критическом состоянии, инфицированных COVID-19, была зарегистрирована высокая концентрация цитокинов или так называемый синдром «цитокинового шторма». При этом роль ИЛ-6 (интерлейкина) в патогенезе состояния при COVID-19 подкрепляется данными многочисленных исследований, свидетельствующими об увеличении концентрации этого цитокина в сыворотке крови больных.11
ИЛ-6: предиктор прогрессирования заболевания у пациентов с COVID-19
* Осложненная инфекция, определяемая как госпитализация, госпитализация в отделение интенсивной терапии. ИЛ-6 – интерлейкин-6.
По результатам метаанализа с включением 1 302 человек, у пациентов с тяжелым течением COVID-19 уровень ИЛ-6 был в 3 раза выше, чем у пациентов с легким или умеренным течением заболевания (p<0,001), а его базальная концентрация коррелировала с развитием двустороннего поражения легких (p=0,001) и выраженностью лихорадки (p=0,001).11
В других исследованиях была установлена связь повышения уровня ИЛ-6 с прогрессированием ОРДС (p=0,03) и риском летальности. По данным Руан К. и соавт., средняя концентрация ИЛ-6 у впоследствии умерших пациентов (11,4 ± 8,5 мг/мл) была достоверно выше, чем у выживших (6,8 ± 3,6 пг/мл; p<0,001).12
ИЛ-6 был значительно повышен у умерших пациентов с COVID-19
По результатам другого метаанализа, включавшего 9 исследований и 1426 пациентов, средняя концентрация ИЛ-6 у «тяжелых» пациентов с COVID-19 была достоверно выше, чем у «не тяжелых» (средняя разница – 38,6 пг/мл; p<0,001). Путем проведения мета-регрессии было установлено, что увеличение концентрации ИЛ-6 достоверно ассоциируется с увеличением летальности (p=0,03). Риск развития тяжелого течения COVID-19 возрастает при уровне ИЛ-6 >55 пг/мл, а летальности – при его уровне >80 мг/мл.1 Уровень 80 пг/мл также рассматривался в других работах как предиктор риска развития дыхательной недостаточности и риска ИВЛ.13
ИЛ-6 может предсказать риск развития дыхательной недостаточности
Установлено, что при COVID-19 развивается вторичный гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз (или цитокиновый шторм), который характеризуется мгновенной гиперцитокинемией с летальной полиорганной недостаточностью. Как правило, именно полиорганная недостаточность является причиной смертельного исхода. Схожая проблема возникает при использовании CAR-T (Chimeric Antigen Receptor T-Cell) терапии при лечении В-клеточного острого лимфобластного лейкоза, где уже доказана ведущая роль ИЛ-6 как медиатора дисфункции органов, связанных с цитокиновым штормом. Тоцилизумаб является единственным одобренным FDA лекарством для купирования цитокинового шторма при CAR-T.14
Актемра® (тоцилизумаб) является первой в своем классе анти-ИЛ-6 рецепторной терапией.14 Считается, что ИЛ-6 играет ключевую роль в активации воспалительного пути, который способствует появлению признаков и симптомов воспалительных аутоиммунных состояний, таких, как ревматоидный артрит. Актемра® связывается с рецепторами ИЛ-6, блокируя провоспалительное действие цитокинов ИЛ-6.11,14,15
11 марта 2022 года препарат Актемра® был зарегистрирован в России по показанию лечения COVID-19 у госпитализированных взрослых пациентов, получающих системные глюкокортикостероиды (ГКС), которым требуется поддерживающая терапия кислородом или искусственная вентиляция легких (форма для внутривенного - в/в - введения). Также в России тоцилизумаб одобрен для применения в форме подкожного (п/к) введения. Другими показаниями являются: лечение ревматоидного артрита с 18 лет (в/в или п/к), гигантоклеточного артериита с 18 лет (п/к), полиартикулярного ювенильного идиопатического артрита с 2 лет (в/в или п/к) и системного ювенильного идиопатического артрита с 2 лет (в/в) или с 1 года (п/к).15
Тоцилизумаб в рекомендациях по лечению COVID-19
Впервые тоцилизумаб был упомянут в рекомендациях ВОЗ в версии от июля 2021 г. В актуальной версии (март 2022 года) продолжает присутствовать сильная рекомендация по использованию блокаторов рецептора интерлейкина 6 - ИЛ-6 (тоцилизумаб и сарилумаб) у пациентов с тяжелым и крайне тяжелым течением COVID-19. Тоцилизумаб рекомендован в дозе 8 мг/кг, внутривенно капельно в течение 1 часа, максимальная доза 800 мг. Вторая доза может быть введена спустя 12-48 часов после первой дозы.16 Рекомендации ВОЗ по ведению больных COVID-19.
Профилактика, диагностика и лечение новой коронавирусной инфекции (COVID-19) (Россия)
В России препарат тоцилизумаб был включен во Временные методические рекомендации c 27 марта 2020 года, практически сразу после первого появления в китайских национальных рекомендациях по ведению COVID-19.
22 февраля 2022 года в России была опубликована 15 версия Временных методических рекомендаций «Профилактика, диагностика и лечение новой коронавирусной инфекции (COVID-19)».17
Тоцилизумаб при лечении COVID-19 предназначен для пациентов со среднетяжелым и тяжелым течением: с острым респираторным дистресс-синдромом, тяжелым жизнеугрожающим синдромом высвобождения цитокинов. Тоцилизумаб применяют в дозе 4-8 мг/кг/введение в сочетании с глюкокортикостероидами – 400 мг разводят в 100 мл 0,9% раствора NaCl, вводят внутривенно капельно в течение 60 минут, суммарно не более 800 мг. При недостаточном эффекте можно повторить введение через 12 ч.17
07 июля в России была опубликована 2 версия Методических рекомендаций «Особенности клинических проявлений и лечения заболевания, вызванного новой коронавирусной инфекцией (COVID-19) у детей».18
Тоцилизумаб при лечении COVID-19 предназначен для пациентов с мультисистемным воспалительным синдромом. Тоцилизумаб применяется в дозе 4-8 мг/кг внутривенно однократно. Тоцилизумаб в дозе 400 мг разводят в 100 мл 0,9% раствора NaCl, вводят внутривенно капельно в течение 60 минут.18
Национальная комиссия здравоохранения Китая
Актемра® была включена в 8-й обновленный план диагностики и лечения COVID-19. В этом документе Актемра упоминается как средство лечения тяжелых и критических случаев:
- «4.3 Тоцилизумаб: показан пациентам с обширным заболеванием легких и тяжелыми случаями с повышенным уровнем ИЛ-6. Рекомендуемая доза 4-8 мг/кг или 400 мг в 100 мл физиологического раствора в/в в течение 1 часа. Для лиц, не ответивших на лечение, та же доза может быть повторена через 12 часов после первой дозы. Пациентов не следует лечить более чем 2 дозами, при этом максимальная доза не должна превышать 800 мг. Необходимо контролировать аллергические реакции. Противопоказан пациентам с активными инфекциями, такими как туберкулез».19
Национальный институт здоровья (США)
В действующем Клиническом руководстве по ведению пациентов с подтвержденным COVID-19 NIH указано следующее:20
- «Тоцилизумаб рекомендован для большинства госпитализированных пациентов с гипоксемией, которым требуется кислородная терапия, включая вентиляцию легких».
Тоцилизумаб рекомендован в дозе 8 мг/кг, внутривенно капельно, максимальная доза 800 мг.20
Американское общество инфекционных заболеваний (Infectious Diseases Society of America)
Рекомендация 11. Среди госпитализированных взрослых с прогрессирующим тяжелым или критическим COVID-19, у которых повышены маркеры системного воспаления, рекомендовано введение тоцилизумаба в дополнение к стандартному лечению (например, стероиды), а не только стандартное лечение (условная рекомендация, низкая достоверность доказательств).21
Национальная служба здравоохранения Великобритании (United Kingdom National Health Service)
Актемра® была включена в национальные рекомендации по лечению COVID-19 в Великобритании, в которых использование тоцилизумаба показано госпитализированным взрослым пациентам с COVID-19, которые нуждаются в дополнительном кислороде и имеют уровень С-реактивного белка 75 мг/л или более. Рекомендуемая доза тоцилизумаба составляет 8 мг/кг однократно путем внутривенной инфузии. Общая доза не должна превышать 800 мг.22
-
Полезные ссылки:
-
Клинические исследования:
- Плацебо-контролируемые исследования по применению тоцилизумаба
- Метаанализы по применению тоцилизумаба для лечения COVID-19
- Рандомизированное открытое исследование фазы II (MARIPOSA) – сравнение различных доз тоцилизумаба
- Рандомизированные исследования по применению тоцилизумаба для лечения COVID-19
- Российские исследования по применению тоцилизумаба для лечения COVID-19
- Применение тоцилизумаба для лечения COVID-19 у детей
Ссылки:
- Инструкция по медицинскому применению препарата Актемра® (РУ ЛСР-003012/09, ЛП-003186), сайт ГРЛС России, дата обращения 14.04.2022.
- Salama C. et al. Tocilizumab in Patients Hospitalized with Covid-19 Pneumonia. N Engl J Med. 2021 Jan 7;384(1):20-30.
- Kumar PN. et al. Safety and Efficacy of Tocilizumab 4 or 8 mg/kg in Hospitalized Patients With Moderate to Severe Coronavirus Disease 2019 Pneumonia: A Randomized Clinical Trial. Open Forum Infect Dis. 2021 Dec 4;9(1):ofab608.
- Horby P, et al. Tocilizumab in patients admitted to hospital with COVID-19 (RECOVERY): preliminary results of a randomised, controlled, open-label, platform trial. Lancet. 2021;397(10285):1637-1645.
- Gordon A, Mouncey P, Al-Beidh F, et al. Interleukin-6 Receptor Antagonists in Critically Ill Patients with Covid-19 - Preliminary report. medRxiv. E-pub Date: January 2021. DOI # 10.1101/2021.01.07.21249390.
- WHO Rapid Evidence Appraisal for COVID-19 Therapies (REACT) Working Group, et al. Association Between Administration of IL-6 Antagonists and Mortality Among Patients Hospitalized for COVID-19: A Meta-analysis. JAMA. 2021 Jul 6.
- Зубкин М.Л., Фролова Н.Ф., Ким И.Г., Ушакова А.И., Усатюк С.С., Исхаков Р.Т., Дьякова Е.Н., Червинко В.И., Володина Е.В., Томилина Н.А., Крюков Е.В. COVID-19 у больных, получающих лечение программным гемодиализом; анализ результатов первого года пандемии. Терапевтический архив. 2021;93(11):1325–1333.
- World Health Organization. Therapeutics and COVID-19. March 2022. Оригинал доступен по ссылке https://www.who.int/ publications/i/item/WHO-2019-nCoV-therapeutics-2021.2 Дата обращения 14.04.2022.
- Временные методические рекомендации «Профилактика, диагностика и лечение новой коронавирусной инфекции (COVID-19)». Версия 15 от 22.02.2022.
- Методические рекомендации «Особенности клинических проявлений и лечения заболевания, вызванного новой коронавирусной инфекцией (COVID-19) у детей». Версия 2. https://static-0.minzdrav.gov.ru/system/attachments/ attaches/000/050/914/original/03062020_%D0%B4%D0%B5%D1%82%D0%B8_COVID-19_v2.pdf Дата обращения 14.04.2022.
- Насонов Е.Л. Иммунопатология и иммунофармакотерапия коронавирусной болезни 2019 (COVID-19): фокус на интерлейкин 6. Научно-практическая ревматология. 2020;58(3):245-261.
- Ruan Q, Yang K, Wang W, et al. Clinical predictors of mortality due to COVID-19 based on an analysis of data of 150 patients from Wuhan, China. Intensive Care Med. 2020.
- Herold T, et al. Elevated levels of IL-6 and CRP predict the need for mechanical ventilation in COVID-19. J Allergy Clin Immunol. 2020 Jul;146(1):128-136.e4.
- Колбин А.С. Ранняя оценка эффективности лекарственных средств при лечении больных с COVID-19 // Инфекция и иммунитет. 2020. Т. 10, № 2. С. 277–286.
- Инструкция по медицинскому применению препарата Актемра® (РУ ЛСР-003012/09, ЛП-003186), сайт ГРЛС России, дата обращения 14.04.2022.
- World Health Organization. Therapeutics and COVID-19. March 2022. Оригинал доступен по ссылке https://www.who.int/ publications/i/item/WHO-2019-nCoV-therapeutics-2021.2 Дата обращения 22.04.2022.
- Временные методические рекомендации «Профилактика, диагностика и лечение новой коронавирусной инфекции (COVID-19)». Версия 15 от 22.02.2022.
- Методические рекомендации «Особенности клинических проявлений и лечения заболевания, вызванного новой коронавирусной инфекцией (COVID-19) у детей». Версия 2. https://static-0.minzdrav.gov.ru/system/attachments/ attaches/000/050/914/original/03062020_%D0%B4%D0%B5%D1%82%D0%B8_COVID-19_v2.pdf Дата обращения 22.04.2022.
- Перевод документа на английский язык доступен по ссылке http://regional.chinadaily.com.cn/pdf/DiagnosisandTreatme ntProtocolforCOVID-19Patients(Tentative8thEdition).pdf Дата обращения 22.04.2022.
- National Institutes of Health. Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) Treatment Guidelines. December 2021. Оригинал доступен по ссылке https://www.covid19treatmentguidelines.nih.gov/therapies/immunomodulators/interleukin-6- inhibitors/ Дата обращения 22.04.2022.
- IDSA Guidelines on the Treatment and Management of Patients with COVID-19. March 2022. Оригинал доступен по ссылке https://www.idsociety.org/practice-guideline/covid-19-guideline-treatment-and-management/#toc-10 Дата обращения 22.04.2022.
- Информация доступна по ссылке https://app.magicapp.org/#/guideline/L4Qb5n/section/jb45gn Дата обращения 22.04.2022.
Информация предназначена для медицинских работников
M-RU-00007251 Май 2022