Стратегия дозирования тоцилизумаба у пациентов с ревматоидным артритом и стабильным заболеванием, направленная на предотвращение избыточного лечения и излишних затрат

POS0609/4/1

K. van Soest,¹ N. W. Boone,¹ S. Ramiro,^2,3 M. Starmans,² N. C. Punt,⁴ R. B. M. Landewe,^2,5

Предпосылки:

Тоцилизумаб (ТЦЗ) представляет собой гуманизированное антитело к интерлейкину 6 (ИЛ-6), которое конкурентно ингибирует передачу сигналов ИЛ-6 путем связывания как мембранных, так и растворимых рецепторов последнего. EULAR рекомендует использовать ТЦЗ в качестве биологического модифицирующего заболевание противоревматического препарата (ГИБП) второй линии при ревматоидном артрите (РА), когда обычные БПВП не дают нужного эффекта. Обозначенная в инструкции схема дозирования ТЦЗ при РА составляет 8 мг/кг (максимум 800 мг) каждые 4 нед. Концентрация ТЦЗ в сыворотке перед введением новой дозы (ТЦЗпре) > 1 мг/л нормализует C-реактивный белок (СРБ), в то время как клинические испытания показали, что среднее значение ТЦЗпре составляет 19,9 ± 17,0 мг/л у пациентов, получавших стандартную схему. На основании этих данных можно предположить, что экономическая эффективность терапии может быть увеличена.

'

Цели:

В этом исследовании мы оценили ТЦЗпре у стабильных пациентов с РА, чтобы определить, можно ли снизить дозу ТЦЗ в 8 мг/кг при достижении минимально необходимой концентрации для эффективного блокирования воспалительного каскада ИЛ-6.

'

Методы:

В проспективном когортном исследовании участвовали взрослые пациенты с РА со стабильным заболеванием (т.е. не менее 3 мес. без изменения лечения), получавшие в/в ТЦЗ. ТЦЗпре перед 2 разными инфузиями препарата оценивали с течением времени. Для измерения ТЦЗпре применялся утвержденный ИФА, иммуногенность измерялась путем количественного определения человеческих антител с использованием тестов связывания антигена (радиоиммуноанализ). Модель фармакокинетики популяции (ФК) была построена с использованием максимальной апостериорной байесовской оценки, примененной к имеющимся в литературе данным ФК, в сочетании с собранными данными о дозировании и концентрациях перед новой дозой у исследуемых пациентов. Площадь поверхности тела, клиренс креатинина и пол были включены в модель как коварианты. Стратегия снижения индивидуальной дозы пациента была разработана на основе производной модели.

Целевое значение ТЦЗпре было установлено на уровне 8–10 мг/л с учетом погрешности измерения 15%, использования всего содержимого флаконов и индивидуальных вариаций.

'

Результаты:

Всего было включено 44 пациента средним возрастом (МКИ): 63 (58–72), из них 75% женщин, среднее (SD) DAS28-СОЭ — 1,5 (0,8). Половина пациентов получала ТЦЗ в сочетании с обычными БПВП, 32% использовали метотрексат (МТС). Пациенты получали 7,7 ± 0,8 мг/кг (диапазон 5,7–9,7) ТЦЗ. Средний уровень ТЦЗпре составил 27,6 ± 12,6 мг/л. Внутрииндивидуальная дисперсия уровня ТЦЗпре была низкой; средняя разница в индивидуальных значениях составила 0,56 (5,2) мг/л. Более высокие дозировки (в мг/кг) были достоверно связаны с более высоким ТЦЗпре (коэффициент регрессии 7,32, 95% ДИ 2,73–11,9), что свидетельствует о чрезмерном лечении. Аутоантитела, нейтрализующие лекарственные препараты, не измерялись. Совместное лечение с МТС не влияло на медиану уровня ТЦЗпре (21,0 мг/л vs 26,5 мг/л без МТС, p = 0,84).

Согласно измеренному ТЦЗпре, доза ТЦЗ могла быть снижена у 36 пациентов (92%). При 28-дневной схеме лечения целевой ТЦЗпре может быть достигнут при снижении дозы на 0,4–4,6 мг/кг (рис. 1). Увеличение интервала между 2 введениями приведет к низкому ТЦЗпре (< 1 мг/л).

Рисунок 1. Предполагаемое снижение дозы, связанное с измеренной концентрацией ТЦЗ в сыворотке крови перед введением новой дозы

'

С учетом целевого снижения средней дозы на 2,1 мг/кг на 1 введение можно ожидать сохранения эффективности (ТЦЗпре > 1 мг/л) при одновременном снижении годовых затрат на ± 3900 евро на пациента. В среднем пациенты начинали лечение ТЦЗ на 63 мес. (SD 26) раньше. Поскольку максимальная эффективность лечения ТЦЗ может быть достигнута через 3 мес., снижение дозы под контролем ТЦЗпре через 3 мес. после начала терапии могло бы привести к общему снижению стоимости препарата на ± 750 000 евро в исследуемой популяции (± 19 500 евро на пациента).

Заключение:

Измеренное значение ТЦЗпре при стандартной терапии ТЦЗ было намного выше минимально необходимой концентрации. Эти результаты позволяют предположить, что указанная доза ТЦЗ приводит к чрезмерному лечению и ненужным затратам у пациентов со стабильным РА. ТЦЗпре — полезный инструмент для выработки стратегии снижения дозы. В будущих проспективных исследованиях следует оценить его использование для корректировки дозы ТЦЗ и подтвердить, что эффективность лечения сохраняется.