Диагностика и таргетная терапия ALK, ROS1, RET и NTRK позитивного немелкоклеточного рака легкого. Резолюция совета экспертов¹

К.К. ЛАКТИОНОВ¹, В.В. БРЕДЕР¹, Л.В. БОЛОТИНА², Л.Ю. ВЛАДИМИРОВА³, М.Г. ГОРДИЕВ⁴, И.А. ДЕМИДОВА⁵, Ф.В. МОИСЕЕНКО⁶, С.В. ОРЛОВ⁷, Е.В. РЕУТОВА¹, Н.А. САВЕЛОВ⁵, Д.Д. САКАЕВА⁸, А.В. СМОЛИН⁹

Резюме

В последние годы значительно выросло количество подтипов распространенного немелкоклеточного рака легкого (НМРЛ) для лечения которых существуют опции молекулярно-направленной терапии. В связи с этим растет значимость доступности молекулярно-генетического тестирования (МГТ) для пациентов с НМРЛ. С другой стороны, увеличение числа доступных вариантов молекулярно-направленного лечения уже известных форм НМРЛ поднимает вопрос оптимальной последовательности их применения у различных групп пациентов в клинической практике. Совет экспертов — онкологов, патоморфологов и генетиков — собрался, чтобы, основываясь на практическом опыте и учитывая имеющуюся в доступе научную информацию, выработать рекомендации по возможным способам улучшения своевременной диагностики таргетируемых мутаций у пациентов с распространенным НМРЛ, а также по оптимальной последовательности молекулярно-направленной терапии пациентов с ALK-позитивным НМРЛ.

Ключевые слова: НМРЛ, ALK-позитивный, активирующие мутации, секвенирование следующего поколения, молекулярно-направленная терапия, алектиниб, бригатиниб, лорлатиниб.

17 апреля 2021 г. состоялось заседание консультационного совета, посвященного вопросам диагностики и терапии пациентов с немелкоклеточным раком легкого (НМРЛ) с активирующими мутациями ALK, ROS1, RET и NTRK.

НМРЛ — это гетерогенное заболевание, объединяющее множество подтипов рака легкого, которые дифференцируются как по гистологической структуре, так и по молекулярно-генетическому профилю². Сегодня существует молекулярно-направленная терапия, способная увеличить выживаемость больных целым рядом подтипов распространенного НМРЛ с различными активирующими мутациями — EGFR, ALK, BRAF, ROS1, RET, NTRK, c-MET и т.д., и их количество постоянно растет³. Из-за этого с каждым годом увеличивается потребность в расширении возможностей и улучшении доступности молекулярно-генетического тестирования (МГТ) для пациентов с НМРЛ. Сегодня в мире существует несколько ингибиторов тирозинкиназ (ИТК) ALK, три из которых доступны в рутинной клинической практике в РФ: кризотиниб, церитиниб и алектиниб^2,3. Согласно действующим клиническим рекомендациям, предпочтительным препаратом в 1-й линии терапии пациентов с распространенным ALK+ НМРЛ является алектиниб². В ближайшем будущем ожидается регистрация двух новых ИТК ALK: лорлатиниба и бригатиниба. Несмотря на высокую доступность таргетной терапии, по-прежнему многие пациенты с распространенным НМРЛ, нуждающиеся в тестировании на наличие транслокации ALK, эту диагностику не получают, что негативно сказывается на ожидаемой продолжительности и качестве жизни пациентов. При этом краеугольным камнем остается достаточность опухолевого материала для проведения полноценного МГТ⁴.

В результате совещания члены консультационного совета пришли к следующим выводам:

• С учетом имеющихся данных большинство экспертов считает, что терапия алектинибом с переходом, в случае прогрессирования, на бригатиниб или лорлатиниб, останется предпочтительным алгоритмом лечения пациентов с ALK+ НМРЛ в ближайшем будущем.
• В случае применения лорлатиниба и бригатиниба в 1-й линии лечения при прогрессировании следует оценить время его развития: раннее прогрессирование — в течение первых 6 мес — предпочтение отдается применению химиотерапии (с включением пеметрекседа) и анти-VEGF терапии (бевацизумаба), при более длительном применении ингибиторов ALK следует обсуждать переход на другой ингибитор.
• Бригатиниб станет одной из возможных опций 1-й линии терапии для пациентов с ALK+ НМРЛ с метастазами в головном мозге и для пациентов с редкими подтипами транслокаций ALK.
• Роль лорлатиниба в 1-й линии терапии пациентов с ALK+ НМРЛ на данный момент трудно определить в связи с незрелостью данных исследования CROWN⁵.
• Для повышения выявляемости транслокации ALK и, соответственно, увеличения доли пациентов с распространенным ALK+ НМРЛ, кандидатов на таргетную терапию, эксперты рекомендуют тестировать пациентов с НМРЛ всех стадий, включая ранние, чтобы в дальнейшем при прогрессировании иметь возможность воспользоваться уже полученными результатами диагностики и избежать случайной утраты диагностического материала, под сомнение можно поставить целесообразность диагностики пациентов с I стадией ввиду низкого риска прогрессирования у данной группы больных.
• Существует множество барьеров на всех этапах от постановки диагноза до проведения МГТ, рекомендуется организация отдельного совещания, посвященного вопросам поиска их решения.
• Эксперты рекомендуют активно взаимодействовать с регионами для преодоления локальных барьеров получения и логистики опухолевого материала, оптимизации сроков и качества проведения МГТ.
• Адекватное планирование методов получения опухолевого материала и рациональное его расходование позволят значительно увеличить долю пациентов, которым будет возможно выполнить тестирование редких мутаций в качестве целей молекулярно-направленной терапии одиночными тестами.
• В случае отсутствия наиболее часто встречаемых целей таргетной терапии по результатам избирательного тестирования основных драйверных генетических нарушений при наличии клинико-морфологических характеристик, свидетельствующих о высокой вероятности наличия других таргетируемых мутаций, а также при сохранном соматическом статусе пациента, может быть обосновано проведение повторной биопсии для поиска редких мутаций (в том числе RET, NTRK и др.).
• Идеальная короткая панель для NGS-образцов неплоскоклеточного рака легкого должна включать мутации EGFR, ALK, ROS1, BRAF, KRAS, RET, NTRK 1/2/3, c-MET, HER2, FGFR 1-4, а также должна применяться для секвенирования образцов опухоли других локализаций: холангиокарцинома, опухоль без выявленного первичного очага.
• У пациентов с плоскоклеточным НМРЛ может быть целесообразно определение NTRK, BRAF, FGFR и ряда других редких генетических нарушений.
• Все вышеуказанные генетические маркеры необходимо включить в клинические рекомендации при появлении доступа к соответствующим методам тестирования и регистрации в РФ соответствующей таргетной терапии.