Безопасность пралсетиниба в клиническом исследовании ARROW¹ у пациентов с раком щитовидной железы (РЩЖ) с перестройками в гене RET

Мультикиназные ингибиторы были стандартным методом лечения распространенного медуллярного рака щитовидной железы (МРЩЖ) (кабозантиниб и вандетаниб) и дифференцированного РЩЖ, рефрактерного к терапии радиоактивным йодом (ленватиниб и сорафениб).² Несмотря на то, что данные мультикиназые ингибиторы продемонстрировали клиническую активность при соответствующих показаниях,^3-6 они связаны со значимыми дерматологическими, сердечно-сосудистыми и гастроинтестинальными побочными эффектами, что является следствием их активности в отношении множества киназ, в том числе рецепторов сосудистого эндотелиального фактора роста.^3-7 Подобные виды токсичности часто ведут к сокращению дозы и досрочному прекращению лечения, что может оказать влияние на качество жизни и исходы у пациентов.^3-7

Изучение селективных RET-ингибиторов имеет клинический интерес к поиску эффективных и более безопасных терапевтических опций, одной из которых является новый селективный RET-ингибитор пралсетиниб.

Безопасность пралсетиниба, у пациентов с РЩЖ с изменениями в гене RET оценивалась в исследовании ARROW (clinicaltrials.gov, NCT03037385)— международном, многоцентровом открытом клиническом исследовании фазы 1/2, с участием пациентов в возрасте от 18 лет и старше с местнораспространенными или метастатическими солидными опухолями с изменениями в гене RET, в том числе МРЩЖ с мутациями в гене RET и РЩЖ со слиянием гена RET и ECOG 0–2 (позже посредством внесения изменений в протокол ограниченным до 0–1), у пациентов, принимавших 400 мг пралсетиниба внутрь один раз в сутки до прогрессирования заболевания, развития непереносимой токсичности, отзыва согласия или решения исследователя.

С 17 марта 2017 года по 22 мая 2020 года в исследование вошло 122 пациента с МРЩЖ с мутациями в гене RET и 20 пациентов с РЩЖ с перестройками в гене RET. Медиана длительности лечения в популяции безопасности (n = 142) составила 12,3 месяца (СО 7,3); медиана суточной дозы составила 383 мг (МКР 311–400) с медианой относительной интенсивности дозы (процент полученных доз в 400 мг один раз в сутки от запланированных) 85 % (МКР 70–99).

Частыми (>10 %) нежелательными явлениями (НЯ), обусловленными лечением, степени 3 и выше были артериальная гипертензия (24 пациента [17 %] из 142), нейтропения (19 [13 %]), лимфопения (17 [12 %]) и анемия (14 [10 %]). Более подробный спектр НЯ приведен в Таблице 1. 

Таблица 1. НЯ, обусловленные лечением, наблюдаемые у пациентов с РЩЖ с изменениями в гене RET, принимавших пралсетиниб в дозе 400 мг (n = 142).

Таблица 2. Наиболее частые НЯ, возникшие по любой причине любой степени тяжести (≥40 пациентов)

Таблица 3. НЯ, обусловленные лечением, приведшие к снижению дозы, наблюдались у 66 (46 %) пациентов:

Таблица 4. НЯ, обусловленные лечением, приведшие к временному прекращению терапии, наблюдались у 76 (54 %) пациентов:

Таблица 5. НЯ, обусловленные лечением и приведшие к досрочному прекращению терапии, развились у пяти (4 %) пациентов:

Серьезные НЯ, обусловленные лечением, отмечались у 21 пациента (15 %), наиболее частым (>2 %) из которых являлся пневмонит (5 пациентов [4 %]). 

Таблица 6. НЯ, 5 степени тяжести, наблюдались у восьми (6 %) пациентов:

Один пациент умер в результате нежелательного явления, обусловленного лечением: у данного пациента, на 44 день был диагностирован пневмонит, позднее он прекратил прием пралсетиниба после двух циклов в связи с развитием пневмоцистной пневмонии.

Пневмония степени 3 и выше, вызванная любой причиной, развилась у 17 (12 %) пациентов с медианой времени разрешения 1,3 недели (95 % ДИ 0,9–1,7).

По результатам исследования ARROW прием пралсетиниба в дозе 400 мг один раз в сутки характеризовался хорошей переносимостью с контролируемым профилем безопасности с клинической точки зрения.¹ Нежелательные явления были управляемыми при использовании поддерживающих лекарственных средств, временном прерывании терапии и снижении дозы.¹

Пралсетиниб был одобрен в США в качестве терапии МРЩЖ с мутациями в гене RET и РЩЖ со слиянием гена RET для приема внутрь один раз в сутки. В целом, результаты исследования позволяют предположить, что пралсетиниб обладает потенциалом изменить существующую парадигму лечения пациентов с РЩЖ с изменениями в гене RET и представляет собой ценное дополнение в арсенале селективной таргетной терапии в отношении злокачественных опухолей, вызванных онкогенами.