Что такое мутация RET и где ее искать?

Прецизионная медицина - новая стратегия разработки высокоселективных препаратов против конкретных мишеней для более точного подбора лекарственных средств (тирозинкиназных ингибиторов, опухолеспецифичных моноклональных антител) для целевых групп пациентов. Мишенями для терапии являются генные, хромосомные и геномные мутации, а также избыточная экспрессия белка, что требует от сегодняшних онкологов понимания мутационных процессов и гетерогенности раковых клеток во время эволюции опухоли¹.

Что такое мутация RET?

RET-протоонкоген (REarranged during transfection) расположен в центромерном участке хромосомы 10 (10q11.2) и кодирует тирозинкиназу рецепторного типа^2,3. RET белок - это трансмембранный гликопротеин, который отвечает за пролиферацию клеток - производных нервного гребня (С-клеток щитовидной железы, клеток паращитовидных желез, хромаффинных клеток надпочечников и кишечных ганглиев)^2,3. Подобно другим рецепторным тирозинкиназам, молекула RET белка включает большой внеклеточный домен, участвующий в узнавании и связывании его лигандов и корецепторов, трансмембранный домен и внутриклеточный тирозинкиназный домен, участвующий в фосфорилировании активированной тирозинкиназы RET и активации ее сигнальных путей⁴.

Когда белок RET связывается со своими лигандами - различными факторами роста, он димеризуется. Внутри клетки тирозинкиназный домен фосфорилируется и активирует нисходящие сигнальные пути (RAS-MARK, PI3K-AKT, JAK-STAT, PKC). В норме все это приводит к пролиферации, росту и выживанию клеток⁴.

Онкогенная активация RET может произойти посредством двух механизмов: за счет транслокации и за счет точечных мутаций^5-9. Точечные мутации протоонкогена RET или его слияния с другими генами, являются одним из ключевых драйверов развития рака, включая немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ) и несколько типов рака щитовидной железы (ЩЖ)⁵.

Где искать мутации RET?

При раке щитовидной железы выделяют два типа мутаций гена RET. Точечные мутации выявляются:

>60% случаев спорадически возникшего медуллярного рака ЩЖ;
>90% случаев наследственного медуллярного рака ЩЖ¹⁰.

Чаще всего встречается мутация RET M918T¹⁰.

Транслокации (перестройки) гена RET выявляются в 10-20% папиллярного рака ЩЖ^10-12.

Также перестройки гена RET выявляются и при других солидных опухолях:

аденокарционома легкого (менее 5% случаев)¹¹;
карционосаркома легкого (15-20%)¹¹;
эпителиальная карцинома яичника (менее 5%)¹¹;
аденокарционома слюнных желез (менее 5%)¹¹;
колоректальный рак (до 26% при правостороннем раке без мутаций RAS и BRAF)¹³.

Какие есть таргетные препараты?

В настоящее время терапевтические возможности RET-индуцированных опухолей ограничены [5]. Большая часть лечебных опций не нацелена на ключевой онкогенный драйвер этих опухолей RET, поэтому имеет ограниченную эффективность^14-17.

Существующим мульткиназным ингибиторам (MKИ) свойственна ограниченная активность при онкологических заболеваниях с RET-альтерациями, они имеют широкий спектр токсичности ввиду сильного ингибирования, к примеру, рецепторных тирозинкиназ KDR/VEGFR2, не работают в случае вторичных резистентных мутаций (например, gatekeeper-мутации)⁵.

Отсутствие эффективных опций для RET-индуцированных солидных опухолей подчеркивает необходимость разработки селективных RET-ингибиторов⁵.

Продолжаются клинические исследования селективных RET-ингибиторов. Таким образом, есть надежда, что в ближайшем будущем и в арсенале российских врачей появятся новые возможности прецизионной терапии, разработанные для селективного воздействия на изменения гена RET.

Клинические рекомендации

Оцените, насколько статья была для вас полезна?

Ссылки:

Шнейдер О.В., Камилова Т.А., Голота А.С., и др. Биомаркеры и таргетная терапия при раке легких // Физическая и реабилитационная медицина, медицинская реабилитация. - 2021. - Т. 3. - №1. - C. 74-94. doi: 10.36425/rehab63268

Iwamoto T, Taniguchi M, Asai N, Ohkusu K, Nakashima I, Takahashi M. cDNA cloning of mouse ret proto-oncogene and its sequence similarity to the cadherin superfamily. Oncogene. 1993 Apr;8(4):1087–1091

Jhiang, S. The RET proto-oncogene in human cancers. Oncogene 19, 5590–5597 (2000). https://doi.org/10.1038/sj.onc.1203857

Belli C et al. Clin Cancer Res 2020;26:6102-6111)

Drilon A, Hu ZI, Lai GGY, Tan DSW. Targeting RET-driven cancers: lessons from evolving preclinical and clinical landscapes. Nat Rev Clin Oncol. 2018 Mar;15(3):150. doi: 10.1038/nrclinonc.2017.188. Epub 2017 Nov 28. Erratum for: Nat Rev Clin Oncol. 2017 Nov 14;: PMID: 29182164.

Romei, C., Ciampi, R. & Elisei, R. A comprehensive overview of the role of the RET proto-oncogene in thyroid carcinoma. Nat. Rev. Endocrinol. 12,192–202 (2016).

Kohno T, Ichikawa H, Totoki Y, Yasuda K, Hiramoto M, Nammo T, Sakamoto H, Tsuta K, Furuta K, Shimada Y, Iwakawa R, Ogiwara H, Oike T, Enari M, Schetter AJ, Okayama H, Haugen A, Skaug V, Chiku S, Yamanaka I, Arai Y, Watanabe S, Sekine I, Ogawa S, Harris CC, Tsuda H, Yoshida T, Yokota J, Shibata T. KIF5B-RET fusions in lung adenocarcinoma. Nat Med. 2012 Feb 12;18(3):375-7. doi: 10.1038/nm.2644. PMID: 22327624; PMCID: PMC6430196.

Takeuchi K, Soda M, Togashi Y, Suzuki R, Sakata S, Hatano S, Asaka R, Hamanaka W, Ninomiya H, Uehara H, Lim Choi Y, Satoh Y, Okumura S, Nakagawa K, Mano H, Ishikawa Y. RET, ROS1 and ALK fusions in lung cancer. Nat Med. 2012 Feb 12;18(3):378-81. doi: 10.1038/nm.2658. PMID: 22327623.

Lipson, D. et al. Identification of new ALK and RET gene fusions from colorectal and lung cancer biopsies. Nat. Med. 18, 382–384 (2012).

Drilon, A. et al. Cabozantinib in patients with advanced RET-rearrange non-small-cell lung cancer: an open-label, single-centre, phase 2, single-arm trial. Lancet Oncol. 17, 1653–1660 (2016).

Kato S, Subbiah V, Marchlik E, Elkin SK, Carter JL, Kurzrock R. RET Aberrations in Diverse Cancers: Next-Generation Sequencing of 4,871 Patients. Clin Cancer Res. 2017;23(8):1988-1997. doi:10.1158/1078-0432.CCR-16-1679

Su X, He C, Ma J, Tang T, Zhang X, et al. (2016) RET/PTC Rearrangements Are Associated with Elevated Postoperative TSH Levels and Multifocal Lesions in Papillary Thyroid Cancer without Concomitant Thyroid Benign Disease. PLOS ONE 11(11): e0165596. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0165596

Pietrantonio F, Petrelli F, Coinu A, Di Bartolomeo M, Borgonovo K, Maggi C, et al. Predictive role of BRAF mutations in patients with advanced colorectal cancer receiving cetuximab and panitumumab: a meta-analysis. Eur J Cancer. 2015;51:587–94.

Gautschi, O., Milia, J., Filleron, T., Wolf, J., Carbone, D. P., Owen, D., Camidge, R., Narayanan, V., Doebele, R. C., Besse, B., Remon-Masip, J., Janne, P. A., Awad, M. M., Peled, N., Byoung, C. C., Karp, D. D., Van Den Heuvel, M., Wakelee, H. A., Neal, J. W., ... Drilon, A. (2017). Targeting RET in patients with RET-rearranged lung cancers: Results from the global, multicenter RET registry. Journal of Clinical Oncology, 35(13), 1403-1410. https://doi.org/10.1200/JCO.2016.70.9352

Offin M, Guo R, Wu SL, Sabari J, Land JD, Ni A, Montecalvo J, Halpenny DF, Buie LW, Pak T, Liu D, Riely GJ, Hellmann MD, Benayed R, Arcila M, Kris MG, Rudin CM, Li BT, Ladanyi M, Rekhtman N, Drilon A. Immunophenotype and Response to Immunotherapy of RET-Rearranged Lung Cancers. JCO Precis Oncol. 2019;3:PO.18.00386. doi: 10.1200/PO.18.00386. Epub 2019 May 16. PMID: 31192313; PMCID: PMC6561651.

Mazieres J, Drilon A, Lusque A, Mhanna L, Cortot AB, Mezquita L, Thai AA, Mascaux C, Couraud S, Veillon R, Van den Heuvel M, Neal J, Peled N, Früh M, Ng TL, Gounant V, Popat S, Diebold J, Sabari J, Zhu VW, Rothschild SI, Bironzo P, Martinez-Marti A, Curioni-Fontecedro A, Rosell R, Lattuca-Truc M, Wiesweg M, Besse B, Solomon B, Barlesi F, Schouten RD, Wakelee H, Camidge DR, Zalcman G, Novello S, Ou SI, Milia J, Gautschi O. Immune checkpoint inhibitors for patients with advanced lung cancer and oncogenic driver alterations: results from the IMMUNOTARGET registry. Ann Oncol. 2019 Aug 1;30(8):1321-1328. doi: 10.1093/annonc/mdz167. PMID: 31125062; PMCID: PMC7389252.

Wells SA Jr, Asa SL, Dralle H, Elisei R, Evans DB, Gagel RF, Lee N, Machens A, Moley JF, Pacini F, Raue F, Frank-Raue K, Robinson B, Rosenthal MS, Santoro M, Schlumberger M, Shah M, Waguespack SG; American Thyroid Association. Guidelines Task Force on Medullary Thyroid Carcinoma. Revised American Thyroid Association guidelines for the management of medullary thyroid carcinoma. Thyroid. 2015 Jun;25(6):567-610. doi: 10.1089/thy.2014.0335. PMID: 25810047; PMCID: PMC4490627.

Информация предназначена для медицинских работников

M-RU-00006396 март 2022

Что такое мутация RET и где ее искать?

Прочитайте больше

Что такое мутация RET и где ее искать?

Что такое мутация RET?

Где искать мутации RET?

При раке щитовидной железы выделяют два типа мутаций гена RET. Точечные мутации выявляются:

Транслокации (перестройки) гена RET выявляются в 10-20% папиллярного рака ЩЖ10-12.

Какие есть таргетные препараты?

Клинические рекомендации

Транслокации (перестройки) гена RET выявляются в 10-20% папиллярного рака ЩЖ^10-12.