Перестройки гена NTRK часто встречаются при колоректальном раке с дефицитом MLH1/PMS2 и диким типом BRAF: исследование 4569 случаев

'

Аннотация

Перестройки гена NTRK важно определять, так как они являются предикторами ответа на таргетную терапию при многих злокачественных новообразованиях. Такие слияния встречаются только в 0,16–0,3 % случаев колоректального рака (КРР), что затрудняет всеобщий скрининг. Поэтому мы изучали, можно ли использовать иммуногистохимический анализ (ИГХ) pan-Trk, анализ дефицита системы репарации неспаренных оснований (MMRd) и статуса мутации BRAFV600E, чтобы сортировать пациентов для дальнейшего молекулярного тестирования на перестройки гена NTRK при КРР. Биопсийный материал 4569 пациентов с КРР, без проведения отбора, исследовали методом ИГХ в формате TMA с двумя различными кроличьими моноклональными антителами к pan-Trk. Все положительные случаи были подтверждены методом секвенирования РНК. ИГХ Pan-Trk показал положительные результаты в 0,2 % случаев КРР (9/4569). Оба антитела продемонстрировали сходные характеристики окрашивания с диффузным положительным окрашиванием во всех опухолевых клетках. Примечательно, что 8/9 (89 %) положительных случаев иммуногистохимического исследования характеризовались как MMRd (все показали дефицит MLH1/PMS2), так и отсутствием мутации BRAFV600E. То есть ИГХ оказался положительным в 5,3 % случаев (8/152) MLH1/PMS2/BRAFV600E трижды негативного КРР, но только 0,02 % случаев (1/4417) не проявляли такой фенотип. Все девять положительных по результатам ИГХ случаев КРР продемонстрировали перестройку гена (LMNA-NTRK1 в 5 случаях КРР, TPR-NTRK1, STRM-NTRK1, MUC2-NTRK2 и NTRK1 с неизвестным партнером – по одному с каждым), что предполагает близкую к 100 % специфичность ИГХ в этой субпопуляции. Слияния NTRK были связаны с правосторонними (p = 0,02), более крупными опухолями (p = 0,029) с инфильтрирующим ростом (p = 0,021). В рамках общего скрининга синдрома Линча многие учреждения проводят плановое тестирования всех случаев КРР на MMRd, а затем на мутации BRAFV600E при MLH1/PMS2-отрицательных КРР. Мы пришли к выводу, что проведение ИГХ pan-Trk в этой предварительно отобранной подгруппе MLH1/PMS2/BRAFV600E трижды негативного КРР (только 3,3 % всех пациентов с КРР) является ресурсоэффективным подходом для выявления большинства пациентов с КРР со слияниями гена NTRK.