Биомаркеры эффективности лечения схемой атезолизумаб + вемурафениб + кобиметиниб при меланоме с положительной мутацией BRAFV600

'

Общие сведения: 

Исследование IMspire150 (NCT02908672) фазы 3 продемонстрировало значимое улучшение выживаемости без прогрессирования (ВБП) при применении атезолизумаба, вемурафениба и кобиметиниба (группа атезолизумаба) по сравнению с плацебо, вемурафенибом и кобиметинибом (контрольная группа) у пациентов с метастатической меланомой с мутацией BRAF^V600. Мы сообщаем о результатах поискового анализа на биомаркеры, позволяющих оптимизировать выбор пациентов, которые с большей вероятностью получат пользу от применения трехкомпонентной комбинированной терапии.

Пациенты и методы: 

514 пациентов были рандомизированы в группу атезолизумаба (n = 256) или контрольную группу (n = 258). Исходы оценивались в подгруппах, определяемых по основным биомаркерами, включая экспрессию лиганда белка запрограммированной клеточной гибели-1 (PD-L1), уровень лактатдегидрогеназы (ЛДГ), мутационную нагрузку опухоли (TMB) и профиль экспрессии гена интерферона-гамма (IFN-γ). Затем использовался поисковый рекурсивный парциальный анализ (RPA) для моделирования связи между ВБП и исходными ковариатами, включая основные биомаркеры.

Результаты: 

Эффективность в отношении ВБП для атезолизумаба по сравнению с контрольной группой была выше у пациентов с высокой TMB (≥10 мутаций/Mб; отношение рисков [ОР] 0,73; 95% доверительный интервал [ДИ] 0,52–1,02; P = 0,067) по сравнению с низкой TMB (<10 мутаций/Мб; ОР 0,92; 95% ДИ 0,65–1,30; P = 0,64) и аналогичной у пациентов с сильным IFN-γ (≥медиана; ОР 0,76; 95% ДИ 0,54–1,06) по сравнению со слабым IFN-γ (<медиана; ОР 0,79; 95% ДИ 0,58-1,08). У пациентов с повышенным уровнем ЛДГ польза атезолизумаба в отношении ВБП по сравнению с контрольной группой была выше в подгруппе PD-L1– (ОР 0,53; 95% ДИ 0,29–0,95; P = 0,032), чем в подгруппе PD-L1+ (ОР 1,16; 95% ДИ 0,75–1,80; P = 0,51). Анализ RPA показал, что IFN-γ повлиял на различные исходы ВБП у пациентов с нормальным уровнем ЛДГ, тогда как TMB повлияла на различные исходы у пациентов с повышенным уровнем ЛДГ в группе атезолизумаба. Ни IFN-γ, ни TMB не повлияли на различные исходы ВБП в контрольной группе.

Выводы: 

Польза в группе атезолизумаба, по-видимому, была наиболее очевидна у пациентов с  повышенным уровнем ЛДГ и PD-L1-отрицательными опухолями. ЛДГ остается главным предиктором исходов независимо от лечения. IFN-γ и TMB дополнительно способны различать исходы у пациентов, получавших атезолизумаб, вемурафениб и кобиметиниб.