Архипова Марина Маратовна, к.м.н., Центральная клиническая больница Российской академии наук, Москва.
Титаренко Александра Ивановна, к.м.н., Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова.
Заболевания сетчатки глаза, такие как диабетическая ретинопатия и возрастная макулярная дегенерация, обусловлены патологическим ангиогенезом. Современные антиангиогенные препараты, применяемые в клинической практике, встраиваются только в сигнальный путь VEGF для подавления ангиогенеза.
Однако эти методы лечения лишь частично эффективны для регрессии новых патологических сосудов, и после прекращения лечения патологический процесс может рецидивировать.
Нормальный ангиогенез контролируется каскадом сигнальных молекул и необходим для роста и регенерации тканей.
Факторы роста семейства VEGF, такие как VEGF-A, VEGF-C, VEGF-D и PlGF, а также другие факторы, такие как семейство факторов роста фибробластов (FGF), ангиопоэтин-1 (Ang-1) и металлопротеазы (MMPs), важны для прорастания новых сосудов.
Новообразованные кровеносные сосуды изначально негерметичны, но со временем подвергаются созреванию, что характеризуется отложением перицитов, базальной мембраны и эндотелиальных клеток. Данный процесс регулируется такими путями, как PDGF-B через рецептор PDGFR-B и ANG-1 через рецептор Tie2, а также TGF-β133. Зрелые кровеносные сосуды поддерживаются в функциональном состоянии такими факторами, как VEGF-B. В патологических условиях, например,при нВМД (неоваскулярная возрастная макулярная дегенерация) и ДР (диабетическая ретинопатия), эти процессы нарушаются, что приводит к слаборазвитым сосудам, которые пропускают жидкость и образуют дезорганизованную сосудистую сеть.
Обзор цикла ангиогенеза
Ведущую роль в стабилизации проницаемости капилляров и пролиферации эндотелия играют перициты (периваскулярные клетки). Это клетки расположенные по периферии стенок кровеносных сосудов капилляра, которые экспрессируют белок ангиопоэтин-1 (Ang-1).
Ангиопоэтины являются факторами роста сосудов, участвующих в ангиогенезе и сосудистом восстановлении. Две основные изоформы регулируют сосудистый гомеостаз: ангиопоэтин 1 (Ang-1) и ангиопоэтин 2 (Ang-2). Баланс между Ang-1 и Ang-2, а также сигнальный путь, обусловленный их связыванием с рецептором Tie2 (тирозинкиназа-2), играет жизненно важную роль в ангиогенезе сетчатки.
Ангиопоэтин-1 поддерживает сосудистую стабильность и гомеостаз при физиологических условиях в здоровых тканях.
- Ang-1 связывает и активирует рецептор Tie2 (тирозинкиназа-2) на эндотелиальных клетках.
- Активированный рецептор Tie2 защищает сосудистую сеть от воспалительных цитокинов , а также вызываемых VEGF-A, проницаемости и ангиогенеза.
Уровень Ang-2 повышается при некоторых заболеваниях сетчатки, что подтверждает роль пути Ang/Tie2 в развитии сосудистого дисбаланса в патологических условиях.
Повышенный уровень Ang-2 конкурентно нарушает работу Ang-1, что приводит к ингибированию рецептора Tie2 и вызывает нарушение целостности и гомеостаза сосуда.
- Ang-1- Tie2 сигнальная система также усиливает эффекты VEGF-A
- Сигнальные пути Ang2 и VEGF-A снижают целостность контактов между эндотелиальными клетками и способствуют повышению проницаемости сосудов.
- Ang-2 также модулирует иммунный ответ, приводящий к адгезии лейкоцитов к стенкам сосудов, а также их миграцию.
- Высвобождаются провоспалительные и проангиогенные цитокины.
- За счет потери перицитов и их апоптоза продолжается дисбаланс сосудов.
- Повышенный уровень VEGF-A и эффект усиления от Ang-2 способствуют неоваскуляризации и дальнейшему просачиванию жидкости из сосудов.
Аng-2 и VEGF-A вызывают сосудистый дисбаланс, характеризующуюся просачиванием жидкости, неоваскуляризацией и воспалением.
Роль перицитов в регуляции гемато-ретинального барьера
- Из исследования, опубликованного в Nature Communications, стало известно, что потеря перицитов ухудшает структуру и функции сетчатки в экспериментальной модели мыши. Запускается порочный круг, который вызывает увеличение количества белков, дестабилизирующих сосуды, таких как Ang2, и снижение белков, стабилизирующих сосуды, таких как Ang1-Tie2.
- Потеря перицитов приводит к развитию микроангиопатий, сосудистых аномалий, микроаневризм, телеангиоэктазий у пациентов с диабетической ретинопатией.
Интравитреальные ингибиторы VEGF изменили представление о том, что возможно сделать для пациентов с нВМД и ДМО (диабетический макулярный отек). Однако существует потребность в эффективной терапии меньшим количеством инъекций. Это снизит нагрузку не только на пациента,но и на систему здравоохранения.
Одним из способов повышения длительности и эффективности лечения может быть выход за рамки монотерапии анти-VEGF препаратами.
Для того, чтобы соединить 2 моноклональных антитела в одно понадобилась инновационная технология перекрестного синтеза компании «Рош» - Cross Mab. Данная технология позволяет создавать биспецифические антитела, то есть антитела, которые сочетают в себе специфичность связывания 2 антител в одной молекуле, что позволяет использовать в качестве мишени более 1 лиганда или пути.
Фарицимаб - первая и единственная молекула за 15 лет, одновременно действующая на 2 пути патогенеза заболеваний сетчатки.
Фарицимаб одновременно связывает и нейтрализует Ang-2 и VEGF-A с высокой специфичностью и эффективностью.
Биспецифическое антитело имеет два плеча Fab и специально сконструированную область Fc:
- Плечо Fab антитела к Ang-2 связывается с Ang-2, стабилизируя сосуды, уменьшая транссудацию из сосудов и уменьшая воспаление.
- Плечо Fab антитела к VEGF-A связывается с VEGF, уменьшая транссудацию из сосудов и подавляя неоваскуляризацию
- Fc-область фарицимаба, которая была модифицирована для уменьшения системного воздействия и нейтрализации провоспалительных реакций путем отмены связывания с неонатальным Fc-рецептором и Fc-гамма-рецептором.
В двойном слепом, мультицентровом, рандомизированном исследовании с активным контролем 3 фазы TENAYA и LUCERNE, оценивали применение Фарицимаба с помощью индивидуального интервала терапии до 1 раз в 16 недель у пациентов с нВМД по сравнению с афлиберцептом с интервалом 1 раз в 8 недель.
Были получены следующие результаты:
- Фарицимаб до 1 раза в 16 недель обеспечивает сопоставимое улучшение зрения с меньшим количеством инъекций по сравнению с афлиберцептом 1 раз в 8 недель.
- Фарицимаб до 1 раза в 16 недель обеспечивает быстрое и устойчивое снижение ТЦЗС при меньшем количестве инъекций, по сравнению с афлиберцептом 1 раз в 8 недель.
- Среднее количество инъекций за 2 года:
- Фарицимаб 1 раза в 16 нед.: 10 инъекций
- Афлиберцепт 1 раз в 8 нед.: 15 инъекций
- На 112-й неделе >60% пациентов, получавших фарицимаб, достигли интервала 1 раз в 16 нед., а ~80% достигли интервала ≥ 1 раз в 12 нед
В двойном слепом, мультицентровом, рандомизированном исследовании с активным контролем 3 фазы YOSEMITE и RHINE, оценивали применение Фарицимаба с помощью индивидуального интервала терапии до 1 раз в 16 недель у пациентов с ДМО по сравнению с афлиберцептом с интервалом 1 раз в 8 недель.
Были получены следующие результаты:
- Фарицимаб обеспечил сопоставимое улучшение зрение, а также быстрое и устойчивое уменьшение ТЦЗС при меньшем количестве инъекций (ИИТ) по сравнению с афлиберцептом у пациентов с ДМО.
- Среднее количество инъекций за 2 года терапии:
- Фарицимаб ИИТ – 11
- Афлиберцепт Q8 - 15
- Более 60% пациентов с ДМО на Фарицимабе достигли функциональных и анатомических результатов на интервале 1 раз в 16 недель к концу 2ого года терапии.
- Большее количество пациентов, получавших Фарицимаб, достигли отсутствия ИРЖ по сравнению с афлиберцептом 1 раз в 8 недель в течение 2-го года терапии.
Переносимость и профиль безопасности Фарицимаба оставался благоприятным на протяжении всех 112 недель исследования.
Выводы:
- ДМО и нВМД требуют использование терапии, обеспечивающей быстрые и устойчивые эффекты, чтобы снизить нагрузку на пациентов и лиц, осуществляющих уход.
- Анти-VEGF не полностью устраняют многофакторную природу заболевания, которая включает воспалительный компонент.
- Блокирование двух путей патогенеза ведет к ангиостабилизации, что может улучшить краткосрочные и отдаленные результаты лечения. Благодаря ангиостабилизации происходит снижение проницаемости сосудов, улучшаются функциональные и морфологические показатели.
- Новые методы лечения и механизмы действия, нацеленные на дополнительные пути, могут обеспечить лучший контроль за активностью заболевания при более редких инъекциях.
Вам может быть интересно
-
Источники:
- Mukwaya, A., Jensen, L. & Lagali, N. Relapse of pathological angiogenesis: functional role of the basement membrane and potential treatment strategies. Exp Mol Med 53, 189–201 (2021). https://doi.org/10.1038/s12276-021-00566-2
- https://dbpedia.org/page/Pericyte доступ на сайт от сентября 2022 https://www.news-medical.net/life-sciences/Pericytes-Purpose-and-Function.aspx доступ на сайт от сентября 2022
- Csaky KG, et al. Dual inhibition of Ang-2 and VEGF-A with faricimab: Advances in understanding and treatment of retinal diseases. Presented at Angiogenesis Congress 2021; 2. Saharinen P, et al. Nat Rev Drug Discov. 2017;16:635–661; 3. Nambu H, et al. Gene Ther. 2004;11:865–873; 4. Mueller SB, Kontos CD. J Clin Invest. 2016;126:3188–3189
- Regula JT, et al. EMBO Mol Med. 2016;8:1265–1288, with correction in Regula JT, et al. EMBO Mol Med. 2019;11:e10666
- Park, D., Lee, J., Kim, J. et al. Plastic roles of pericytes in the blood–retinal barrier. Nat Commun 8, 15296 (2017). https://doi.org/10.1038/ncomms15296
- Invest Ophthalmol Vis Sci. 2014 Mar; 55(3): Classification of Human Retinal Microaneurysms Using Adaptive Optics Scanning Light Ophthalmoscope Fluorescein Angiography Michael Dubow,1,2 Alexander Pinhas,1,2 Nishit Shah,1 Robert F. Cooper,3 Alexander Gan,1 Ronald C. Gentile,1,2,4 Vernon Hendrix,1 Yusufu N. Sulai,5 Joseph Carroll,3,6-8 Toco Y. P. Chui,1 Joseph B. Walsh,1
- ASRS. Global trends in retina. https://www.asrs.org/content/documents/2018-global-trends-in-retina-survey-highlights-website.pdf [last accessed July 2019]
- https://www.roche.com/research_and_development/what_we_are_working_on/research_technologies/protein-related_technologies/crossmab_technology.htm Молекула CrossMAb, типовая для фарицимаба. Regula JT et al. EMBO Mol Med. 2016;8(11):1265-1288, with correction in Regula JT et al. EMBO Mol Med. 2019;11(5):e10666.
- Идентификационный номер в базе данных Clinicaltrials.gov:TENAYA: NCT03823287; LUCERNE: NCT03823300
- Идентификационный номер в базе данных Clinicaltrials.gov: NCT03622580 (YOSEMITE); NCT03622593 (RHINE).
- Willis JR, et al. JAMA Ophthalmol. 2017;135:926–932; 2. Gonder JR, et al. J Ophthalmol. 2014;2014:939315; 3. Sivrapraasad S, et al. Clin Ophthalmol. 2016;10:939–946; 4. Kiss S, et al. Clin Ophthalmol. 2016;10:2443–2453; 5. Shea AM, et al. Arch Ophthalmol. 2008;126:1748–1754; 6. Ciulla TA, et al. Br J Ophthalmol. 2021;105:216–221; 7. Lee R, et al. Eye Vis (Lond). 2015;2:17
- Mukwaya, A., Jensen, L. & Lagali, N. Relapse of pathological angiogenesis: functional role of the basement membrane and potential treatment strategies. Exp Mol Med 53, 189–201 (2021). https://doi.org/10.1038/s12276-021-00566-2
M-RU-00009016 Октябрь 2022