Breast Cancer Res, August 5, 2020
Laura Biganzoli, Saverio Cinieri, Rossana Berardi, Rebecca Pedersini, Amelia McCartney, Alessandro Marco Minisini, Elena Rota Caremoli, Simon Spazzapan, Emanuela Magnolfi, Antonella Brunello, Emanuela Risi, Raffaella Palumbo, Silvana Leo, Marco Colleoni, Sara Donati, Sabino De Placido, Laura Orlando, Mirco Pistelli, Veronica Parolin, Anna Mislang, Dimitri Becheri, Fabio Puglisi, Giuseppina Sanna, Elena Zafarana, Luca Boni, Giuseppe Mottino

Краткие сведения: В отношении применения препарата наб-паклитаксел в группе пожилых пациентов с диагнозом рак молочной железы имеются лишь ограниченные данные. Рекомендовано еженедельное применение наб-паклитаксела, однако информации по выбору оптимальной дозировки недостаточно. Для восполнения недостающих данных, в частности, касающихся пациентов пожилого возраста, нами была проведена оценка эффективности двух различных дозировок препарата наб-паклитаксел при еженедельной схеме приема, при этом особое внимание уделялось воздействию препарата на функциональные показатели пациента.

Методика: исследование EFFECT – открытое клиническое исследование II фазы с участием 160 женщин с распространенным раком молочной железы в возрасте ≥ 65 лет на базе 15 медицинских учреждений Италии. После рандомизации пациентов 1:1 в качестве терапии первой линии распространенного рака молочной железы им был назначен прием препарата наб-паклитаксел в дозировке 100 мг/м2 (группа А) или 125 мг/м2 (группа В) в 1, 8 и 15 день 28-дневного цикла. Первичной конечной точкой в исследовании была принята бессобытийная выживаемость (БВ), согласно определению которой событием считалось прогрессирование заболевания (PD), ухудшение функциональных показателей (FD) или смерть. В каждой группе с помощью теста Букмейера-Кроули проводилась проверка нулевой гипотезы о медиане бессобытийной выживаемости ≤ 7 месяцев относительно односторонней альтернативной гипотезы. Вторичными конечными точками были частота объективного ответа (ЧОО), частота клинической эффективности (ЧКЭ), выживаемость без прогрессирования заболевания (ВБП), общая выживаемость (ОВ) и безопасность.

Результаты: Медиана наблюдения составила 32,6 месяцев, 140 событий зарегистрированы у 158 наблюдаемых пациентов. Медиана бессобытийной выживаемости составила в группе А 8,2 месяца (90% доверительный интервал, 5,9-8,9; p = 0,188) по сравнению со сроком 8,3 месяца (90% доверительный интервал, 6,2-9,7, p = 0,078) в группе В. Показатели выживаемости без прогрессирования заболевания, общей выживаемости и частоты ответа были сопоставимы в обоих группах. Более высокая частота редукии дозы и досрочного прекращения приема препарата в связи с развитием нежелательных явлений (НЯ) наблюдались в группе В. Наиболее часто регистрируемыми негематологическими НЯ были утомляемость (возникновение токсичности степени [G] 2-3 в группе А по сравнению с группой В, 43% и 51% соответственно) и периферическая нейропатия (G2-3, в группе А по сравнению с В, 19% и 38% соответственно).

Заключение: Предварительно заданные исходы в обеих группах были сопоставимы. Тем не менее, для дозировки 100 мг/м2 была отмечена лучшая переносимость и меньшая частота развития НЯ, связанных с нейротоксичностью, что сделало ее более приемлемой дозировкой, рекомендуемой к приему пожилыми пациентами с распространенным заболеванием.

Ключевые слова: рак молочной железы; ухудшение функциональных показателей; метастатический; наб-паклитаксел; пожилые пациенты; токсичность.

Регистрационный номер исследования: EudraCT, 2012-002707-18 . Зарегистрировано 4 июня 2012 г. NIH ClinicalTrials.gov, NCT02783222 . Зарегистрировано ретроспективно 26 мая 2016 г.

Полный текст

Ann Oncol, August 20, 2020
J K Litton, S A Hurvitz, L A Mina, H S Rugo, K-H Lee, A Gonçalves, S Diab, N Woodward, A Goodwin, R Yerushalmi, H Roché, Y-H Im, W Eiermann, R G W Quek, T Usari, S Lanzalone, A Czibere, J L Blum, M Martin, J Ettl

Краткие сведения: По результатам исследования EMBRACA препарат талазопариб увеличивал выживаемость без прогрессирования по сравнению с химиотерапией (отношение рисков [ОР] 0,542 [95% ДИ, 0,413-0,711]; P < 0,0001) и результаты лечения по оценке пациентов (PRO) с распространенным раком молочной железы (РМЖ) с мутациями генов BRCA1/2 (gBRCA1/2). В данной работе приводится финальный анализ общей выживаемости (ОВ).

Пациенты и методика: Рандомизированное исследование III фазы с участием пациентов с диагнозом HER2-отрицательный gBRCA1/2 – мутированный распространенный РМЖ. Пациенты принимали препарат талазопариб или химиотерапию, выбранную лечащим врачом. Анализ показателя ОВ проводился с помощью проверки по стратифицированному критерию ОР и логранговому критерию и предварительно заданной структурной модели времени время до констатации неэффективности лечения с сохранением категорий пациентов для обоснования последующей терапии.

Результаты: 431 пациент прошел рандомизацию (287 на терапию препаратом талазопариб/ 144 на химиотерапию), 412 пациентов получили терапию (286 препаратом талазопариб/ 126 химиотерапию). До 30 сентября 2019 г. в группе терапии препаратом талазопариб наблюдалось 216 (75,3%) случаев летальных исходов, в группе химиотерапии 108 (75,0%) случаев; средняя продолжительность последующего наблюдения составила 44,9 и 36,8 месяцев соответственно. Показатель отношения рисков общей выживаемости (ОВ) при приеме препарата талазопариб по сравнению с химиотерапией составил 0,848 (95% ДИ 0,670-1,073; P = 0,17); медиана (95% ДИ) - 19,3 (16,6-22,5) месяца против 19,5 (17,4-22,4) месяцев. Процентное соотношение выживаемости по методу Каплана-Мейера (95% ДИ) для препарата талазопариб по сравнению с химиотерапией составило: 12-й месяц - 71% (66-76)/74% (66-81); 24-й месяц - 42% (36-47)/38% (30-47); 36-й месяц - 27% (22-33)/21% (14-29). Большинство пациентов получили последующее лечение. 46,3%/41,7% пациентам, принимавшим препарат талазопариб и химиотерапию соответственно, назначена химиотерапия препаратами платины, 4,5%/32,6% –ингибитор поли(АДФ-рибоза)-полимеразы (PARP). С учетом поправки на последующую терапию PARP-ингибиторами и/или химиотерапию препаратами платины отношение рисков ОВ составило 0,756 (95% ДИ по методу бутстрэп, 0,503-1,029). Нежелательные явление 3-4 степени развились у 69,6% (в группе терапии талазопарибом) и 64,3% (в группе химиотерапии) пациентов, что соответствует результатам предыдущих отчетов. Расширенное последующее наблюдение показало статистически значимое общее улучшение и отсрочку развития клинически значимого общего ухудшения состояния здоровья/качества жизни и симптомов, ассоциированных с раком молочной железы, что подтвердило предпочтительность терапии препаратом телазопариб по сравнению с химиотерапией (P < 0,01 для всех), в соответствии с результатами исходных анализов.

Заключение: У пациентов с распространенным HER2-отрицательным gBRCA1/2-мутированным РМЖ терапия препаратом талазопариб не привела к статистически значимому улучшению показателя ОВ по сравнению с химиотерапией; последующая терапия могла оказать влияние на результаты анализа. Показатели безопасности были сопоставимы с предыдущими наблюдениями. В отношении результатов лечения по оценке пациентов (PRO)  было отмечено преимущество талазопариба.

Ключевые слова: ингибитор PARP; рак молочной железы; генеративная мутация гена BRCA; общая выживаемость; талазопариб.

Полный текст

J Int Med Res, August, 2020
Yong Li, Xiaoju Lu, Qimou Lin, Weiwen Li

Цель: В рамках настоящего исследования проводилось сравнение эффективности и безопасности наночастиц пакликасела, стабилизированного альбумином (наб-паклитаксел), и традиционных таксанов в качестве неоадъювантной химиотерапии рака молочной железы.

Методы: Поиск литературы на основании предварительно заданных критериев включения/исключения проводился в базе данных PubMed, библиотеки Кокрейна и на сайте Web of Science с момента их создания до 15 декабря 2019 г. Сравнение соответствующих исследований проводилось с учетом полного патоморфологического ответа (pCR) и частоты возникновения нежелательных явлений.

Результаты: В мета-анализ вошли пять исследований и 2335 пациентов. По сравнению с традиционными таксанами неоадъювантная терапия препаратом наб-паклитаксел ассоциировалась с более высокой частотой полного патоморфологического ответа (отношение шансов [ОШ] = 1,39, 95% доверительный интервал [ДИ] = 1,16-1,67) особенно среди пациентов с трижды негативным раком молочной железы или индексом Ki67 >20%. Сводные результаты также показали более высокую бессобытийную выживаемость для группы терапии препаратом наб-паклитаксел (отношение рисков = 0,69, 95% ДИ = 0,57-0,85). При этом периферическая сенсорная нейропатия всех степеней тяжести (OR = 2,17, 95% ДИ = 1,38-3,40) и степени ≥ 3 (OR = 3,92, 95% ДИ = 2,44-6,28) чаще наблюдалась в группе терапии препаратом наб-паклитаксел.

Заключение: Результаты данного мета-анализа дают основания полагать, что препарат наб-паклитаксел более эффективен в отношении достижения полного патоморфологического ответа (pCR), чем традиционные таксаны. Препарат наб-паклитаксел может иметь большие преимущества при терапии пациентов с трижды негативным раком молочной железы. Однако необходимо более тщательное наблюдение за пациентами с целью раннего выявления и контроля периферической сенсорной нейропатии.

Ключевые слова: рак молочной железы; наб-паклитаксел; неоадъювантная химиотерапия; полный патоморфологический ответ; периферическая сенсорная нейропатия; таксаны.

Полный текст

J Natl Compr Canc Netw, August, 2020
Min Huang, Joyce O'Shaughnessy, Jing Zhao, Amin Haiderali, Javier Cortes, Scott Ramsey, Andrew Briggs, Vassiliki Karantza, Gursel Aktan, Cynthia Z Qi, Chenyang Gu, Jipan Xie, Muhan Yuan, John Cook, Michael Untch, Peter Schmid, Peter A Fasching

Краткие сведения: Полный патоморфологический ответ (pCR) является общепринятой конечной точкой исследований эффективности неоадъювантной терапии при диагнозе трижды негативный рак молочной железы (ТНРМЖ). Предшествующие исследования продемонстрировали, что показатель pCR  тесно связан с улучшением показателей выживаемости, в том числе бессобытийной выживаемости (EFS) и общей выживаемости (ОВ). Однако, на уровне исследований связь между воздействием терапии на показатели pCR и выживаемостью недостаточно доказана. Настоящее исследование было направлено на оценку указанных зависимостей с учетом результатом последних клинических исследований трижды негативного рака молочной железы (ТНРМЖ).

Методика: Обзор литературы позволил выявить опубликованные данные рандомизированных контролируемых исследований (РКИ) неоадъювантной терапии ТНРМЖ, включающих анализ pCR и EFS/OS (ОВ). Для оценки связи между воздействием терапии на pCR и EFS/OS(ОВ) были применены мета-регрессионные модели. Анализы чувствительности к смещениям были проведены для оценки влияния различных дизайнов клинических исследований.

Результаты: По результатам обзора данных выявлено 10 сравнений из 8 рандомизированных клинических испытаний (РКИ) (N = 2 478 пациентов). Логарифмическая шкала (отношение шансов) полного патоморфологического ответа (pCR) стала значимым прогностическим фактором логарифма (отношение рисков) бессобытийной выживаемости EFS (Р=0,003) с коэффициентом корреляции 0,68 (95% ДИ, 0,41-0,95). Между pCR и ОВ (Р=0,18) была выявлена более слабая связь с коэффициентом корреляции 0,24 (95% ДИ, 0,01-0,77). При проведении поискового исследования и анализа чувствительности были получены сопоставимые результаты.

Заключение: Настоящее исследование впервые продемонстрировало связь между полным патоморфологическим ответом (pCR) и показателями выживаемости при ТНРМЖ на уровне анализа данных клинических исследований. За счет включения результатов самых последних РКИ настоящее исследование показало статистически значимую взаимосвязь между pCR и EFS. Кроме того, была отмечена положительная связь между pCR и общей выживаемостью (ОВ).

Полный текст

July 28, 2020
Juan Zhang, Lu Yao, Yiqiang Liu, Tao Ouyang, Jinfeng Li, Tianfeng Wang, Zhaoqing Fan, Tie Fan, Benyao Lin, Yuntao Xie

На настоящий момент неизвестно повышает ли добавление карбоплатина к стандартной неоадъювантной химиотерапии показатели выживаемости при трижды негативном раке молочной железы (ТНРМЖ) при наличии мутации генов BRCA1/2. Целью данного ретроспективного исследования являлось изучение эффективности неоадъювантной химиотерапии на основе антрациклинов-таксанов (А-Т) или атрациклинов-таксанов/карбоплатина (А-ТР) при ТНРМЖ с мутациями генов BRCA1/2. Всего 1 585 пациентов с первичным операбельным раком молочной железы получили химиотерапию в режиме А-Т (n = 886) или А-ТР (n = 699). У всех пациентов был оценен мутационный статус  генов BRCA1 и BRCA2. Проводилась оценка показателей полного патоморфорлогического ответа (pCR), безрецидивной выживаемости (RFS), выживаемости без отдаленных рецидивов (DRFS) и общей выживаемости (ОВ). Из всей когорты 102 пациента (6,4%) имели мутации генов BRCA1/2. Медиана времени последующего наблюдения составила 81 месяц, не было выявлено достоверных различий в выживаемости между группами А-Т и А-ТР терапии в общей когорте пациентов. Однако среди пациентов с ТНРМЖ с мутацией генов BRCA1/2 была отмечена достоверно большая выживаемость больных, получавших терапию А-ТР по сравнению с А-Т (5-летняя безрецидивная выживаемость: 82,6% по сравнению с 47,9%; P = 0,024; 5-летняя выживаемость без отдаленных рецидивов: 88,5% по сравнению с 46,9%; Р = 0,010; ; 5-летняя ОВ: 88,2% по сравнению с 49,9%; P = 0,036). Результаты многофакторных анализов показали, что режим А-ТР являлся достоверным благоприятным фактором для показателей RFS и DRFS и демонстрировал тенденцию к улучшению показателя ОВ по сравнению с режимом А-Т при BRCA1/2-мутированном ТНРМЖ (RFS: скорректированное отношение рисков [HR] 0,24; 95% доверительный интервал [ДИ], 0,06-0,91, P = 0,035; DRFS: HR 0,17; 95% ДИ, 0,03-0,80; P = 0,025; ОВ: HR 0,29; 95% ДИ, 0,06-1,49; P = 0,14). Результаты нашего исследования позволяют предположить, что добавление карбоплатина к стандартной неоадъювантной химиотерапии А-Т позволяет увеличить выживаемость пациентов с BRCA1/2-мутированным ТНРМЖ.

Ключевые слова: мутация генов BRCA1/2; неоадъювантная химиотерапия; выживаемость; трижды негативный рак молочной железы.

Полный текст

August 4, 2020
Chao Gao, Fuchenchu Wang, Dima Suki, Eric Strom, Jing Li, Raymond Sawaya, Limin Hsu, Akshara Raghavendra, Debu Tripathy, Nuhad Ibrahim

Исходы терапии пациентов с диагнозом рак молочной железы с метастазами в головной мозг (ВСВМ) остаются субоптимальными, в частности при системной терапии. Для оценки эффективности системной и локальной терапии (хирургии [S], стереотаксической радиохирургии [SRS] и облучения всего головного мозга [WBRT]) были проанализированы данные 873 пациентов с диагнозом ВСВМ за период с 1999 по 2012 гг. Медиана общей выживаемости (ОВ) и времени до прогрессирования заболевания в головном мозге (TTP-b) после диагностики метастазов в головном мозге (BM) составили 9,1 и 7,1 месяца соответственно. WBRT увеличило ОВ у пациентов с множественными BM (HR 0,68; 95% ДИ, 0,52-0,88; P=0,004). Монотерапия в виде стереотаксической радиохирургии (SRS) и хирургия или SRS с последующим облучением всего головного мозга (WBRT) (S/SRS+WBRT) показали эквивалентные показатели ОВ и TTP-b (медиана ОВ 14,9 мес. по сравнению с 17,2 мес.; медиана TTP-b 8,2 мес. по сравнению с 8,6 месяцев). Продолжение химиотерапии увеличило ОВ (ОР: 0,35; 95% ДИ, 0,30-0,41; P<0,001) и TTP-b (ОР, 0,48; 95% ДИ, 0,33-0,70; P<0,001), однако не подтвердило лучшую эффективность капецитабина относительно других применяемых опций для системного лечения (медиана ОВ: 11,8 по сравнению с 12,4 месяца; медиана TTP-b: 7,2 по сравнению с 7,4 месяца). У пациентов, принимавших после диагностики BM препарат трастузумаб и продолживших анти-HER2 терапию, повысились показатели ОВ (ОР: 0,53; 95% ДИ, 0,34-0,83; P=0,005) и TTP-b (ОР: 0,41; 95% ДИ, 0,23-0,74; P=0,003). Дополнительных преимуществ при переходе с препарата трастузумаб на лапатиниб не наблюдалось (медиана ОВ: 18,4 по сравнению с 22,7 месяца; медиана TTP-b: 7,4 по сравнению с 8,7 месяца). В заключение, применение SRS или S/SRS+WBRT имело аналогичное воздействие на ОВ и локальный контроль у пациентов. Продолжение системной химиотерапии, включая анти-HER2 терапию, улучшило показатели ОВ и TTP-b, преимуществ препаратов капецитабин и лапатиниб над другими препаратами, выбранными лечащим врачом, не наблюдалось.

Полный текст

May 22, 2020
Hagar Elghazawy, Bhanu Prasad Venkatesulu, Vivek Verma, Bala Pushparaji, Dominique J Monlezun, Konstantinos Marmagkiolis, Cezar A Iliescu

Краткие сведения: пациенты с диагнозом рак молочной железы часто принимают препараты, такие как антрациклины и трастузуаб, оказывающие токсическое действие на сердце. В рамках многочисленных исследований проводилось изучение монотерапии или комбинированной терапии ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ), блокаторами рецепторов ангиотензина (БРА) и бета-блокаторами (ББ) с целью влияния на сердечную функцию у таких пациентов, однако, ввиду очевидной разнородности дизайнов клинических исследований, четких выводов до сих пор сделано не было.

Методика: настоящий систематический обзор и мета-анализ в соответствии с руководством PRISMA оценивает объединённый эффект потенциального положительного воздействия/вреда препаратов из групп иАПФ/БРА/ББ для пациентов с диагнозом рак молочной железы, проходящих терапию антрациклинами ± трастузумабом. Протокол зарегистрирован в базе данных PROSPERO. Поиск осуществлялся по электронным базам данных (PubMed, Cochrane Central, Scopus, Web of Science) с момента создания до февраля 2019 г.

Результаты: в мета-анализ включены двадцать два проспективных исследования с участием 2 302 пациентов. Результаты 16 исследований, изучающих защитное воздействие иАПФ/БРА/ББ  непосредственно после завершения химиотерапии, показали статистически значимое уменьшение разницы изменения среднего показателя фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ) у пациентов, принимающих кардиопротекторные препараты, по сравнению с контрольными группами, в которых стандартизованная разность средних значений [SMD= -2,36 (95% ДИ: -3,23 to -1,49), p < 0,00001] говорит в пользу защитной функции данных лекарственных препаратов. Оценка показателя ФВЛЖ проводилась через 6 месяцев после завершения химиотерапии в 3 исследованиях, в рамках которых иАПФ/БРА/ББ стабильно демонстрировали кардиопротекторный эффект по сравнению с контрольными группами  [SMD = -6,54 (95% ДИ: -10,74 до -2,34), p = 0,002]. Через 1 год после завершения химиотерапии, иАПФ/БРА/ББ сохранили положительное воздействие на ФВЛЖ по сравнению с контрольной группой [SMD = -5,37 (95% ДИ: -9,31 до -1,43), p = 0,008]. Степень воздействия иАПФ/БРА/ББ на конечный систолический (КСО) и диастолический (КДО) объемы крови оценивалась непосредственно после завершения химиотерапии и через 1 год. Клинически значимого протекторного действия не наблюдалось. С другой стороны, конечно-диастолический диаметр левого желудочка (КДД) был после завершения химиотерапии существенно больше в группе приема ACEi/ARB/BB по сравнению с контрольной [SMD = -1,11 (95% ДИ: -1,88 до -0,35), p = 0,004]. Сердечная недостаточность оценивалась в качестве клинической конечной точки в 11 исследованиях. Развитие сердечной недостаточности было существенно ниже в группе приема препаратов иАПФ/БРА/ББ по сравнению с контрольной [отношение шансов = 0,12 (95% ДИ: 0,03 до 0,45), p = 0,002].

Заключение: иАПФ/БРА/ББ могут выступать в качестве кардиопротекторных средств у пациентов с диагнозом рак молочной железы, получающих терапию антрациклинами ± трастузумабом. Для лучшей оценки кардиотоксичности терапии антрациклинами ± трастузумабом требуется проведение большего числа исследований с более точным определением кардиопротекторных свойств иАПФ/БРА/ББ .

Полный текст

August 8, 2020
Matteo Franchi, Annalisa Trama, Ivan Merlo, Pamela Minicozzi, Luigi Tarantini, Donatella Garau, Ursula Kirchmayer, Mirko Di Martino, Marilena Romero, Ilenia De Carlo, Salvatore Scondotto, Giovanni Apolone, Giovanni Corrao, FABIO working group

Краткие сведения: несмотря на то, что препарат трастузумаб (Т) является стандартным средством проведения адъювантной терапии HER2-положительного рака молочной железы на ранней стадии, имеются результаты, отражающие токсичное воздействие на сердце, связанное с приемом этого препарата. Мы провели когортное исследование с участием пациентов из нескольких регионов, направленное на оценку как краткосрочных, так и долгосрочных исходов со стороны сердечно-сосудистой системы (СС) у женщин с диагнозом рак молочной железы на ранней стадии, проходивших лечение на основе Т или стандартную адъювантную химиотерапию (ХТ).

Материалы и методы: нами были использованы базы данных предоставления медицинских услуг 6 регионов Италии, охватывающие в целом 42% населения Италии. Когортное исследование проводилось с участием всех женщин, перенесших хирургическое лечение рака молочной железы и начавших адъювантную терапию на основе Т или ХТ. Соотношение пациентов, проходивших терапию Т, к тем, кому была назначена химиотерапия, на основании информации о дате начала терапии, возрасте и наличии факторов сердечно-сосудистого риса составило 1:2. Краткосрочные и долгосрочные исходы в отношении СС системы (сердечная недостаточность и кардиомиопатия) оценивались соответственно через 1 год и в конце периода наблюдения.

Результаты: из 28 599 женщин, соответствовавших критериям включения, сравнение проводилось между 6 208 пациентами на терапии трастузумабом (Т) и 12 416 пациентами на химиотерапии. После периода наблюдения, составившего в среднем 5,88 лет, кумулятивный риск развития краткосрочных и долгосрочных СС нарушений составил соответственно 0,8% и 2,6% у пациентов на терапии трастузумабом (Т) и 0,2% и 2,8% у пациентов на химиотерапии. Скорректированное отношение рисков составило 4,6 (95% доверительный интервал [ДИ]: 2,6-8,0) для краткосрочноых и 1,2 (95% ДИ: 0,9-1,6) для долгосрочных рисков нарушений со стороны СС системы.

Обсуждение: в нашем крупном исследовании в условиях реальной клинической практики кардиотоксичность, ассоциированная с препаратом Т, была ограничена периодом проведения терапии. Дополнение адъювантной ХТ препаратом Т не приводило к долгосрочному ухудшению СС явлений.

Практическое значение: адъювантная химиотерапия на основе препарата трастузумаб является базовой терапией пациентов с диагнозом ранний HER2-положительный рак молочной железы. Несмотря на хорошую переносимость, во время или после терапии в связи с ее токсичностью могут проявляться сердечно-сосудистые явления. В рамках настоящего многоцентрового исследования широкой когорты пациентов, отмечался низкий уровень долгосрочной клинически выраженной кардиотоксичности, ограниченный периодом проведения терапии. Полученные результаты дают основание полагать, что вопрос разработки инструментов, которые позволили бы должным образом прогнозировать кардиотоксичность на ранней стадии, сохраняет свою актуальность и требует проведения дополнительных исследований.

Полный текст

August 5, 2020
Ke-Da Yu, Xin Wang, Wan-Kun Chen, Lei Fan, Miao Mo, Han Chen

Было высказано предположение, что влияние адъювантной терапии препаратом трастузумаб на показатель выживаемости опосредовано продолжительностью лечения, поэтому для определения приемлемой продолжительности терапии мы провели настоящий анализ на уровне исследований по мета-регрессионной модели. В анализ включены 12 исследований адъювантной терапии препаратом трастузумаб (за период с января 2000 по июнь 2019 года с участием 20 271 пациента). В качестве стандартной продолжительности терапии препаратом трастузумаб принят период 12 месяцев. Основной конечной точкой исследования определена выживаемость без рецидива (ВБР). Проведя количественную оценку взаимосвязи между сокращенным временем терапии (в месяцах) и изменившимся риском рецидива (выраженным в виде отношения рисков), мы определили, что коэффициент регрессии β составил 0,05 (95% доверительный интервал: 0,02-0,08, Р = 0,002), указывая тем самым, что риск рецидива будет расти на 5,1% за каждый месяц сокращения продолжительности терапии. Соответственно, сокращение продолжительности лечения на 3, 6 и 9 месяцев привели к повышению риска рецидива на 16%, 35% и 57%. Была выявлена статистически значимая линейная ассоциация между сокращенным временем терапии препаратом трастузумаб и риском развития рецидива. Продолжительность адъювантной терапии препаратом трастузумаб в условиях клинической практики должна подбираться индивидуально.

Полный текст

August 4, 2020
Zeina A Nahleh, Elizabeth B Elimimian, Leah C Elson, Brian Hobbs, Wei Wei, Cassann N Blake

Краткие сведения: рекомендации по применению адъювантной системной терапии у пациентов с опухолями с положительным статусом по HER2 рецепторам и положительными рецепторами к эстрогенам/прогестерону (люминальный HER2-положительный подтип) неспецифичны. Результаты химиотерапии с последующей гормональной терапией (ГТ) в сочетании или без анти-HER2 терапией по сравнению с ГТ (без химиотерапии) для данного подтипа заболевания широко не исследовались. Мы ставили своей целью изучение применения и результатов адъювантной системной терапии (ГТ по сравнению с химиотерапией в сочетании с трастузумабом или без него) при I стадии люминального HER2-положительного рака молочной железы (РМЖ) на основе крупной Национальной онкологической базы данных.

Методика: с помощью однофакторного и многофакторного логистического регрессионного анализа был проведен ретроспективный анализ данных пациентов с диагнозом люминальный HER2-положительный РМЖ I стадии, поставленным в период с 2010 по 2015 год в США. Для оценки показателя общей выживаемости (ОВ) применялся метод Каплана-Мейера.

Результаты: в анализ были включены данные 37 777 пациентов, из которых 32 594 (86%) пациентам была назначена адъювантная ГТ, а 5 183 (14%) - химиотерапия. Около 40% всех пациентов получали анти-HER2 терапию (препаратом трастузумаб). У пациентов, получавших терапию препаратом трастузумаб, отмечался лучший показатель ОВ (93,4% по сравнению с 92,0%, Р=0,0002), по сравнению с теми участниками, которые ее не получали. У пациентов с назначением анти-HER2 терапии в сочетании с ГТ отмечались лучшие показатели ОВ через 5 лет (93,5% доверительный интервал (ДИ): 89,2%-98%, Р < 0,0001) по сравнению с теми, кто получал анти-HER2 терапию в сочетании с химиотерапией (92,7%, ДИ: 89,4%-96,1%, P < 0,0001).

Заключение: большинство пациентов в США с диагнозом люминальный HER2-положительный РМЖ I стадии получают ГТ, а не химиотерапию, но большая их часть не получала анти-HER2 терапию, что сопровождается ухудшением отдаленных исходов. Для изучения деэскалации системной адъювантной терапии до ГТ в сочетании с анти-HER2 терапией при лечении люминального HER2-положительного РМЖ ранней стадии желательны дальнейшие исследования.

Полный текст

PubMed, 23 August 2020
Takaaki Fujimura, Koh Furugaki, Naoki Harada, Yasushi Yoshimura

На долю немелкоклеточного рака легкого (НМРЛ) с RET-слиянием, т.е. с геном, «переупорядоченным во время трансфекции», приходится 1% случаев аденокарциномы легкого. Несмотря на то, что низкомолекулярные препараты с ингибирующей активностью в отношении киназ RET, такие как алектиниб, вандетаниб и кабозантиниб, прошли клинические испытания в лечении НМРЛ с RET-слиянием, эффективная схема монотерапии до сих пор не определена. Мы изучили препараты для использования в комбинации с алектинибом с целью усиления противоопухолевого эффекта алектиниба на клетки с RET-слиянием. Пролиферацию клеток при одновременном использовании алектиниба и каждого из шести химиотерапевтических препаратов или шести молекулярно-направленных препаратов исследовали в условиях in vitro. Комбинированный эффект – эффект взаимодействия препаратов – анализировали при помощи изоболограммы IC50 и коэффициента аддитивности с использованием клеток линии LC-2/ad и Ba/F3-KIF5B-RET. Эффект взаимодействия in vivo изучали на ксенотрансплантатной модели Ba/F3-KIF5B-RET. Уровень фосфорилирования белков, регулирующих пролиферацию, измеряли с помощью иммуноблоттинга. Палбоциклиб, ингибитор CDK4/6, демонстрировал наиболее выраженное совместное действие (синергизм) в отношении клеток линии LC-2/ad при анализе изоболограммы и коэффициента аддитивности. Такое синергическое действие также наблюдалось в отношении клеток Ba/F3-KIF5B-RET. Другой ингибитор CDK4/6, абемациклиб, также обеспечивал синергический эффект. При испытаниях in vivo, комбинация алектиниба и палбоциклиба демонстрировала более выраженный противоопухолевый эффект, чем каждый отдельный препарат в ксенотрансплантатной мышиной модели с трансплантированными клетками Ba/F3-KIF5B-RET. Указанная комбинация подавляла фосфорилирование S6 и Rb более интенсивно, чем каждый отдельный препарат в обеих клеточных линиях LC-2/ad и Ba/F3-KIF5B-RET, как in vitro, так и in vivo. Комбинация алектиниба и ингибитора CDK4/6 усиливала противоопухолевый эффект в отношении клеток со слиянием RET in vitro и in vivo.

Ключевые слова: алектиниб; CDK4/6; изоболограмма IC50; НМРЛ; RET; палбоциклиб.

Полный текст

PubMed, 28 July 2020
Lukas Bubendorf, Esther Conde, Federico Cappuzzo, Renata Langfort, Hans-Ulrich Schildhaus, Jiří Votruba, Ángel Concha-López, Isabel Esteban-Rodriguez, Janine Feng, Jenny Devenport, Christine Boyiddle, Stefanie Morris, Kerstin Trunzer, Keith M Kerr

Краткие сведения: Диагностика диссеминированного рака легкого проводится с помощью малоинвазивных процедур. В результате цитологический материал, как правило, доступен только для определения подтипа и сопутствующего диагностического исследования, при этом второе технически и клинически валидировано только на гистологическом материале. Таким образом, основная цель клинического исследования MO29978 заключалась в оценке экспрессии лиганда рецептора программируемой клеточной смерти 1 (PD-L1) на цитологических образцах взамен гистологических образцов у пациентов с раком легкого.

Методы: Фиксированные в формалине и залитые парафином гистологические образцы и цитологические клеточные блоки, полученные у 190 пациентов, анализировали с помощью иммуногистохимических тестов с использованием клонов кроличьих моноклональных антител анти-PDL1 SP142 и SP263. Было проведено количественное определение экспрессии PD-L1 на опухолевых клетках (ОК) и инфильтрирующих опухоль иммунных клетках (ИК). Общую конкордантность, чувствительность, специфичность и точность с пороговым значением 1% для обоих тестов оценивали для экспрессии PD-L1 на ОК и ИК.

Результаты: В гистологических и цитологических образцах немелкоклеточного рака легкого, анализируемых с помощью антител PD-L1 (SP142) (n = 173), внутриклассовые коэффициенты корреляции составляли 0,40 и 0,06 для ОК и ИК, соответственно. При использовании SP142 и SP263, были зафиксированы показатели точности 74,1% для ОК и 51,9% для ИК и показатели точности 75.,2% для ОК и 61,2% для ИК, соответственно.

Заключения: В целом, исследование показало, что анализ PD-L1 на опухолевых клетках (ОК) может быть выполнен на цитологическом материале, но количественное определение вызывает затруднения. Для выполнения иммуногистохимического анализа PD-L1 предпочтительно использовать опухолевую ткань, а не цитологию клеточного блока, если только лаборатории не валидировали свои преаналитические методики цитологии и подтвердили сопоставимость гистологии и цитологии в отношении результатов PD-L1 для ОК.

Ключевые слова: SP142; SP263; цитология; гистология; иммуногистохомия; рак легкого; лиганд-1 запрограммированной смерти клетки (PD-L1).

Полный текст

PubMed, 5 August 2020
Yuxin Sun, Chi Shao, Shan Li, Yan Xu, Kai Xu, Ying Zhang, Hui Huang, Mengzhao Wang, Zuojun Xu

Иммуноопосредованный пневмонит – это редкое, но потенциально опасное для жизни нежелательное явление, связанное с иммунной системой, у пациентов с немелкоклеточным раком легкого (НМРЛ) на фоне использования ингибиторов белка программируемой клеточной смерти 1 (PD-1) и лиганда рецептора программируемой клеточной смерти 1 (PD-L1). Сопутствующие заболевания, такие как эмфизема, интерстициальная болезнь легких (ИБЛ) и предшествующая лучевая терапия для лечения рака легкого, могут провоцировать развитие иммуноопосредованного пневмонита. Более высокая частота развития иммуноопосредованного пневмонита зафиксирована у пациентов, получавших ингибиторы PD-1, по сравнению с пациентами, получавшими ингибиторы лиганда PD-L1. Улучшение прогноза в большой степени зависит от раннего выявления и диагностики, а также надлежащего лечения в соответствии со степенью тяжести. Врачи первой линии, в том числе онкологи первичного звена, врачи общей практики, врачи скорой помощи, а также пациенты с НМРЛ, должны пройти обучение по выявлению симптомов иммуноопосредованного пневмонита и незамедлительному сообщению о них. Для лечения иммуноопосредованного пневмонита рекомендуется участие многопрофильных команд врачей-клиницистов (включая специалистов по ИБЛ и специалистов в области рака легкого), рентгенологов и специалистов по лабораторной диагностике.

Ключевые слова: ингибитор контрольных точек иммунного ответа; иммуноопосредованный пневмонит; немелкоклеточный рак легкого.

Полный текст

PubMed, 5 August 2020
Jenny Ling-Yu Chen, Chun-Kai Pan, Yu-Sen Huang, Ching-Yi Tsa, Chun-Wei Wang, Yu-Li Lin, Sung-Hsin Kuo, Ming-Jium Shieh

C57BL/6 мышей с имплантированными в боковую сторону туловища клетками карциномы легкого мышей Льюис были рандомизированы в контрольную группу, группы антиангиогенной терапии или анти-PD-L1 или лучевой терапии (ЛТ) или комбинации ЛТ + антиангиогенной терапии, комбинации ЛТ + анти-PD-L1 и комбинации RT + анти-PD-L1 + антиангиогенная терапия. Иммунный ответ и иммунофенотипирование определяли с помощью проточной цитометрии. Проведенный после лучевой терапии и антиангиогенной терапии анализ сосудистой системы проводили методом количественной ультразвуковой допплеровской диагностики. Оценивали противоопухолевый ответ, выживаемость и повторный рост опухоли. Лучевая терапия (ЛТ) способствовала экспрессии PD-L1 на CD8+ T, CD4+ T-клетках, дендритных, супрессорных клетках миелоидного происхождения (MDSC) и клетках опухоли, и повышала экспрессию PD-1 на Т-клетках CD8+ и CD4+. Антиангиогенная терапия незначительно снижала ЛТ-опосредованную экспрессию PD-1 на Т-клетках CD8+ и CD4+, что подразумевает слабую реверсию иммуно-супрессивной среды. Временный сосудистый коллапс наблюдался в течение нескольких дней после ЛТ, кровоток восстановился через 1 неделю после ЛТ. Комбинация ЛТ + анти-PD-L1 способствовала супрессии опухолевого роста, улучшению выживаемости и продлению иммунной памяти, способной защищать от рецидива опухоли, о чем свидетельствует локальное накопление Т-клеток CD8+ и снижение клеток MDSC в микроокружении. Похожие и более выраженные эффекты наблюдались при добавлении анти-VEGF-препаратов к комбинации ЛТ + анти-PD-L1, что подразумевает скорее дополнительный, а не синергетический, противоопухолевый иммунный ответ. По результатам фенотипических анализов, противоопухолевые препараты повышали пропорцию эффекторных Т-клеток памяти в TIL и селезеночных макрофагах, а ЛТ в качестве монотерапии или в комбинации с другими типами лечения дополнительно увеличивало пропорцию центральных Т-клеток памяти в селезеночных макрофагах. Эти результаты предоставляют доказательные данные по управлению иммуносупрессивной опухолевой средой и обеспечивают информацию о новой схеме лечения на основе комбинации методов терапии.

Ключевые слова: анти-PD-L1; ангиогенез; рак; иммунный ответ; лучевая терапия; опухолевое микроокружение.

Полный текст

PubMed, June 2020
Kartik Sehgal, Andrew J Piper-Vallillo, Hollis Viray, Adeel M Khan, Deepa Rangachari, Daniel B Costa

Немелкоклеточный рак легкого с перестройкой гена ROS1 (другое название "со слиянием ROS1") –редкий, но отличный от других молекулярный подтип рака легкого, составляющий приблизительно в 1-2% случаев. Зависимость от одного онкогена, обусловленная конститутивной активацией тирозинкиназы ROS1, позволила разработать молекулярно-направленные препараты с высокой противоопухолевой активностью. Как кризотиниб, так и энтректиниб, многонаправленные ингибиторы тирозинкиназ (ИТК), на данный момент одобрены FDA к применению для лечения пациентов с распространенным раком легкого с перестройкой ROS1; тем не менее, данные о клинической эффективности и безопасности этих препаратов получены из расширенных когорт фазы 1 несравнительных исследований (однорукавных) или "корзинных" клинических исследований с относительно небольшими популяциями данной клинической и молекулярно-генетической подгруппы. Оба препарата способствуют достижению высокой частоты объективного ответа (приблизительно 70-80%) и имеют управляемые побочные эффекты, хотя высокой интракраниальной эффективностью обладает только энтректиниб. Лорлатиниб – это пероральный, проникающий через гематоэнцефалический барьер ингибитор тирозинкиназ (ИТК) ALK и ROS1, демонстрирует активность при применении у пациентов, не принимавших ранее ИТК, а также при резистентности к кризотинибу (но с ограниченной активностью в отношении кризотиниб/энтректиниб-резистентной мутации ROS1-G2032R). Мы описываем случаи распространенного рака легкого с перестройкой гена ROS1 при использовании кризотиниба, энтректиниба и/или лорлатиниба в первой и последующих линиях терапии для анализа доступных на данный момент данных, подтверждающих терапевтические решения для таких пациентов. ИТК ROS1 нового поколения (репотректиниб и DS-6051b), благодаря широкому спектру активности по отношению к мутациям резистентности, включая ROS1-G2032R в доклинических исследованиях, имеют потенциал изменить современную парадигму лечения и достичь более эффективных результатов в отношении долгосрочных исходов в этой подгруппе пациентов.

Ключевые слова: слияние гена ROS1; приобретенная резистентность; кризотиниб; энтректиниб; лорлатиниб; немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ); перестройка (гена).

Полный текст

PubMed, 31 July 2020
Jiyun Lee, Sehhoon Park, Hyun Ae Jung, Jong-Mu Sun, Se-Hoon Lee, Jin Seok Ahn, Keunchil Park, Myung-Ju Ahn

Введение: Энтректиниб, пероральный ингибитор пан-TRK, ROS1 и ALK, одобрен к применению как препарат первой линии для лечения солидных опухолей с транслокациями генов NTRK и немелкоклеточного рака легкого (НМРЛ) с транслокациями ROS1. Препарат продемонстрировал системную и интракраниальную  эффективность у пациентов с соответствующими перестройками генов независимо от типа опухоли.

Исследуемые вопросы: В рамках этого обзора авторы анализировали данные, полученные из доклинических и клинических исследований, характеристики энтректиниба в сравнении с характеристиками других соответствующих ингибиторов (доступных на данный момент и/или находящихся на этапе исследования), а также механизмы развития резистентности. Далее авторы рассказывают о перспективах использования препарата.

Мнение экспертов: Энтректиниб хорошо изучен в отношении многих типов опухолей, включая НМРЛ с перстройками ALK, ROS1 и NTRK. Препарат продемонстрировал благоприятные свойства при пероральном применении, высокую длительность ответа, высокую интракраниальную активность и благоприятный профиль безопасности. Тем не менее, учитывая появление резистентности и разработку ИТК новых поколений, оптимальное место, которое должен занимать энтректиниб среди таргетных препаратов для лечения НМРЛ, нуждается в дополнительном изучении.

Ключевые слова: ALK; NTRK; ROS1; энтректиниб; немелкоклеточный рак легкого.

Полный текст

PubMed, 17 August 2020
JChen-Hsi Chou, Li-Feng Hsu

Цель: Рекомендуемые в настоящее время дозировки атезолизумаба для пациентов с немелкоклеточным раком легкого (НМРЛ) и уротелиальной карциномой (УК) - 840 мг один раз в 2 недели, 1200 мг один раз в 3 недели (к3н) и 1680 мг один раз в 4 недели (к4н). Тем не менее, высказывались мнения о том, что эти дозировки могут не быть оптимальными. Цель этого исследования заключалась в изучении обоснованности расширенных схем применения препарата (дозирования) посредством имитаций воздействия с помощью популяционной фармакокинетики (ФК) и оценки зависимости "экспозиция-ответ" (Э-О).

Методы: Все симуляции выполнялись на основе утвержденной популяционной ФК модели и Э-О модели в отношении безопасности (например, нежелательные явления, представляющие особый интерес, НЯОИ) и эффективности (например, частота объективного ответа, ЧОО) для пациентов с НМРЛ или УК. Были симулированы профили ФК, НЯОИ и ЧОО следующих схем лечения: (i) 840 мг 1 р./4 нед., (ii) 1200 мг 1 раз в 6 недель (1 р./6 нед.) и (iii) 1680 мг 1 р./8 нед. Эти схемы сравнивали со стандартной схемой 1200 мг 1 р./3 нед.

Результаты: По результатам моделирования, ранжирование эффективности расширенных схем дозирования было 1680 мг 1 раз в 8 недель ≅ 1200 мг 1 раз в 3 недели ≅ 1200 мг 1 раз в 6 недель > 840 мг 1 раз в 4 недели с учетом прогнозируемой возможности ЧОО у пациентов с НМРЛ и УК, и такой порядок ранжирования соответствовал аналогичному показателю в отношении безопасности в виде НЯОИ. Минимальная концентрация в сыворотке в равновесном состоянии (Смин, ss) для всех схем дозирования была выше, чем целевая эффективная концентрация 6 мкг/мл.

Заключение: Результаты указанной симуляции предполагают низкую вероятность того, что расширенные схемы лечения могут значительно ухудшить клинические исходы, но могут обеспечить пациентам дополнительные терапевтические преимущества в отношении безопасности.

Ключевые слова: атезолизумаб; экспозиция; расширенные схемы применения; популяционная фармакокинетика; симуляция; отношения ответа.

Полный текст

PubMed, 11 August 2020
Hidenobu Ishii, Koichi Azuma, Akihiko Kawahara, Norikazu Matsuo, Takaaki Tokito, Tomoaki Hoshino

Несмотря на то, что ингибиторы контрольных точек иммунного ответа улучшали показатель выживаемости пациентов с мелкоклеточным раком легкого (МРЛ), эффективность этих препаратов у пациентов с рецидивом МРЛ после системной химиотерапии остается неясной. Цель данного ретроспективного исследования заключалась в изучении преимуществ использования атезолизумаба в комбинации с карбоплатином и этопозидом у пациентов с МРЛ, ранее получавших лечение химиотерапией на основе платины. Мы провели ретроспективный скрининг последовательно для восьми пациентов с МРЛ, которые получали атезолизумаб плюс карбоплатин и этопозид после химиотерапии на основе платины. Была проведена оценка эффективности этой терапии и ее связь с лиганда рецептора программируемой клеточной смерти 1 (PD-L1). У трех и пяти пациентов наблюдался рецидив при чувствительности и при рефрактерности к химиотерапии на основе препаратов первой линии, соответственно. Частота объективного ответа и частота контроля заболевания составляли 37,5% и 75%, соответственно. Медиана выживаемости без прогрессирования составляла 4,0 месяца. Из трех пациентов, достигших клинического ответа, у двух пациентов в прошлом наблюдался рецидив, обусловленный рефрактерностью к химиотерапии на основе препаратов платины первой линии. Ни у одного из пациентов не было экспрессии PD-L1. Использование комбинации атезолизумаба с карбоплатином и этопозидом было эффективным у пациентов с МРЛ с рецидивами, с чувствительностью и рефрактерностью; эта комбинация может быть опцией второй линии у пациентов с МРЛ, ранее получавших лечение химиотерапией на основе платины.

Ключевые слова: химиотерапия; ингибитор контрольных точек иммунного ответа; PD-L1; мелкоклеточный рак легкого.

Полный текст

PubMed, 14 July 2020
Michael C Tjong, David Y Mak, Jeevin Shahi, George J Li, Hanbo Chen, Alexander V Louie

Лучевая терапия (ЛТ) и химиотерапия по-прежнему широко используются для лечения мелкоклеточного рака легкого (МРЛ). В большинстве случаев локализованный МРЛ (лМРЛ), стандартным началом терапии по-прежнему является одновременная химиолучевая терапия (ХЛТ), как правило, со схемой, включающей этопозид и препараты на основе платины. ЛТ в режиме гиперфракционирования два раза в сутки (2 р./сут.) является стандартом терапии, хотя традиционная ЛТ 1 раз в день в настоящее время представляет собой обоснованную альтернативу, подтвержденную данными рандомизированных исследований. У пациентов с лМРЛ, демонстрирующих хороший ответ на ХЛТ, стандартной практикой по-прежнему является профилактическое облучение головного мозга (ПОГМ). До ПОГМ необходимо выполнить визуализирующее обследование головного мозга, в идеале вместе с МРТ, для скрининга на предмет клинически заметных метастазов в головном мозге, для которых могут понадобиться более высокие дозы облучения головного мозга. Двухкомпонентная химиотерапия на основе препаратов платины – это исторически используемая стандарт первой линии терапии при распространенной (запущенной) стадии лМРЛ. Сейчас рекомендуется добавлять к химиотерапии иммунотерапию, например, атезолизумаб и дурвалумаб, поскольку их эффективность была подтверждена в недавно проведенных исследованиях. Для пациентов с ответом на химиотерапию следует рассмотреть возможность объединения торакальной ЛТ и ПОГМ, но с учетом предостережений. Все более активное использование облучения головного мозга с защитой гиппокампа и СРХ для пациентов с МРЛ в будущем может заменить облучение всего головного мозга как стандартный подход. Появление новых системных препаратов, таких как иммунопрепараты, изменило парадигму лечения и общий прогноз для пациентов с МРЛ. В настоящем анализе представлен обзор текущего состояния, продолжающихся исследований и будущих способов использования лучевой терапии в лечении МРЛ.

Ключевые слова: лучевая терапия—химиотерапия; иммунотерапия; лучевая терапия—нежелательные эффекты; обзор (статья); мелкоклеточный рак легкого (МРЛ); стереотаксическая аблативная лучевая терапия тела.

Полный текст

Future Medicine, 15 June 2020
James Sun, Brian R Gastman, Lucy McCahon, Elizabeth I Buchbinder, Igor Puzanov, Michele Nanni, James M Lewi5, Richard D Carvajal, Shahnaz Singh-Kandah, Anupam M Desai, Leon Raskin, Carrie M Nielson, Rubina Ismail & Jonathan S Zager

Цель: Применение препарата талимоген лагерпарепвек (T-VEC) при внутриочаговой терапии неоперабельной метастатической меланомы. Применение препарата T-VEC в реальных условиях в анти-PD-1 терапии требует дальнейшего описания свойств препарата. Материалы и методика: ретроспективный обзор применения T-VEC у пациентов с диагнозом меланома за период с 1 января 2017 года по 31 марта 2018 года проводился на базе 7 медицинских учреждений США. Результаты: среди 83 пациентов было выделено три варианта терапии T-VEC и анти-PD-1: применение T-VEC без анти-PD-1 терапии (n = 29; 35%), применение T-VEC после анти-PD-1 терапии (n = 22; 27%) и одновременное применение T-VEC и анти-PD-1 терапии (n = 32; 39%). 25% пациентов прекратили прием T-VEC в связи с отсутствием опухолевых очагов, 37% прекратили прием T-VEC в связи с прогрессированием заболевания. Досрочное прекращение терапии T-VEC не было связано с применением или продолжительностью анти-PD-1 терапии. Заключение: в реальных условиях терапия T-VEC может применяться одновременно или после проведения анти-PD-1 терапии.

Первая версия документа сдана: 3 апреля 2020 г.
Принято к публикации: 28 мая 2020 г.
Опубликовано в виде онлайн-версии: 15 июня 2020 г.

Ключевые слова: сочетанная терапия; иммунотерапия; метастатическая меланома; онколитический вирус; доказательства применения в реальных условиях; талимоген лагерпарепвек; T-VEC.

Полный текст

SAGE Journals, 31 July 2020
Andrew E. C. Booth, Ashley M. Hopkins, Andrew Rowland, Ganessan Kichenadasse, Justine R. Smith and Michael J. Sorich

Краткие сведения: ретинопатия является распространенным нежелательным явлением, вызванным ингибиторами митоген-активированной киназы, регулируемой внеклеточными сигналами (МЕК). О патофизиологии ретинопатии, ассоциированной с ингибиторами МЕК (MEKAR), известно немного. В связи с тем, что MEKAR имеет много общего с центральной серозной хориоретинопатией (CSCR), они могут иметь и общие факторы риска. Целью указанного исследования – выполнить оценку взаимосвязи исходных характеристик пациента и показателей MEKAR у пациентов с меланомой, которые стали получать терапию ингибиторами МЕК. 

Методика: данные, полученные от пациентов после терапии распространенной меланомы препаратами кобиметиниб и вемурафениб в рамках исследования coBRIM, были подвергнуты дополнительному анализу. В соответствии с факторами риска центральной серозной хориоретинопатией (CSCR), оцениваемые исходные характеристики включали: возраст, пол, глазные болезни в анамнезе, массу тела, артериальную гипертензию, диабет, дислипидемию, уровень клубочковой фильтрации (eGFR) и применение кортикостероидных препаратов. Взаимосвязь между указанными характеристиками и явлениями ретинопатии (разной степени тяжести и симптоматики) оценивалась с помощью однофакторной логистической регрессии и представленных отношений шансов (ОШ). 

Результаты: 247 пациентов проходили терапию препаратами кобиметиниб и вемурафениб, у 72 (29%) из них развилась ретинопатия разной степени тяжести, у 33 (13%) наблюдалась симптоматическая ретинопатия. Пациенты с болезнями глаз в анамнезе столкнулись с существенно более высоким риском развития ретинопатии (разной степени тяжести 44%, симптоматической 22%), чем не имевшие такие нарушения (разной степени тяжести 22%, симптоматической 10%). Самый высокий риск отмечен для пациентов, перенесших воспалительные или инфекционные заболевания глаз: у четырех из пяти во время терапии ингибиторами МЕК развилась симптоматическая ретинопатия. Возраст ассоциировался с наиболее высоким риском развития ретинопатии разной степени тяжести {ОШ при увеличении возраста на 10 лет [95% доверительный интервал (ДИ)] = 1,03 (1,01–1,05); p = 0,009}, в то время как увеличение показателя eGFR связывали со снижением риска развития ретинопатии разной степени тяжести [0,98 (0,96–0,99); p = 0,004], взаимосвязь с симптоматической ретинопатией не была статистические значимой. Другие оцениваемые факторы риска CSCR не ассоциировались с MEKAR. 

Заключение: показатели возраста, скорости клубочковой фильтрации (в почках) и наличие болезней глаз в анамнезе (в частности, воспалительных заболеваний глаз) ассоциировались с риском развития ретинопатии, вызванной терапией ингибиторами МЕК. Пациентам с высоким риском развития MEKAR во время терапии было бы полезно проходить более регулярные осмотры у офтальмолога.

Ключевые слова: исходные характеристики, хориоретинопатия, кобиметиниб, ингибитор, меланома, MEK, MEKAR, ретинопатия, вемурафениб.

Полный текст

Journal for ImmunoTherapy of Cancer, 18 June 2020
Celine Boutros, Nathalie Chaput-Gras, Emilie Lanoy, Alicia Larive, Christine Mateus, Emilie Routier, Roger Sun, Yun Gan Tao, Christophe Massard, Rastilav Bahleda, Dominique Schwob, Nathalie Ibrahim, Rita Maria Khoury Abboud, Caroline Caramella, Andrea Lancia, Lydie Cassard, Severine Roy, J -C Soria, Caroline Robert, Eric Deutsch

Краткие сведения: по результатам доклинических исследований был продемонстрирован синергический эффект применения лучевой терапии и терапии моноклональными антителами против цитотоксических Т-лимфоцит-ассоциированных антигенов 4 (anti- CTLA-4).  Исследование Mel- Ipi- Rx 1 фазы направлено на определение максимальной переносимой дозы (MTD) и параметров безопасности лучевой терапии в сочетании с препаратом ипилимумаб у пациентов с диагнозом метастатическая меланома.

Пациенты и методика: Применялась схема повышения дозировки 3+3 с дозами облучения 9, 15, 18 и 24 грэй на 4 неделе в сочетании с препаратом ипилимумаб в дозировке 10 мг/кг каждые 3 недели для 4 доз. Пациенты с подтверждением клинической эффективности на 12-й неделе удовлетворяли критериям назначения поддерживающей терапии препаратом ипилимумаб в дозировке 10 мг/кг каждые 12 недель, начиная с 24 недели до момента развития токсичности высокой степени тяжести или прогрессирования заболевания. Закрытие базы данных состоялось 30 апреля 2019 года. Скорость роста опухоли для облученных и необлученных метастаз была проанализирована с целью оценки системного иммунного противоопухолевого ответа. До и во время терапии проводился иммунологический мониторинг показателей крови, чтобы определить, могла ли лучевая терапия изменить фармакодинамику препарата ипилимумаб.

Результаты: 19 пациентов принимали препарат ипилимумаб с августа 2011 по июль 2015 г. 9 пациентов получили 4 дозы ипилимумаба. Все пациенты проходили комбинированную лучевую терапию. Нежелательные явления 3 степени тяжести возникли у 9 пациентов, наиболее частыми стали колит и гепатит. Случаев смертельного исхода, связанных с лекарственным препаратом, зарегистрировано не было. Дозолимитирующая токсичность развилась у 2 из 6 пациентов когорты, принимающей дозу облучения в 15 грэй. MTD составила 9 грэй. На 24 неделе у двух пациентов наблюдался полный ответ, у трех – частичный ответ, у семи – заболевание оставалось стабильным, частота объективного ответа составила 31%, процент пациентов с улучшением клинических показателей – 75%.  Средняя продолжительность последующего наблюдения составила 5,8 лет (Q1=4,5; Q3=6,8). Медиана общей выживаемости (95% ДИ) составила 0,9 лет (0,5 – 2). Медиана выживаемости без прогрессирования заболевания (PFS) (95% ДИ) составила 0,4 (0,2 – 1,4). Сочетание лучевой терапии и терапии препаратом ипилимумаб ассоциировалось с повышением уровня CD4+ и CD8+ICOS+ T-клеток. Повышение уровня CD8+ было в значительной степени связано с PFS.

Заключение: При сочетанной терапии препаратом ипилимумаб в дозировке 10 мг/кг максимальная переносимая доза лучевой терапии составила 9 грэй. Подобная комбинация препарата ипилимумаб и лучевой терапии по всей видимости сопровождается противоопухолевой активностью. Повышение уровня CD8+ было в значительной степени связано с PFS. Таким образом, иммунные биомаркеры могут быть эффективны при оценке раннего ответа.

Регистрационный номер исследования: NCT01557114.

Полный текст

Cancers — Open Access Journal,
Nethanel Asher, Guy Ben-Betzalel , Shaked Lev-Ari , Ronnie Shapira-Frommer , Yael Steinberg-Silman, Neta Gochman, Jacob Schachter, Tomer Meirson and Gal Markel

Краткие сведения: Иммунотерапия коренным образом изменила перспективы лечения пациентов с меланомой за последнее десятилетие. В частности, применение двойной блокады иммунных контрольных точек с помощью ипилимумаба и ниволумаба продемонстрировало беспрецедентную частоту ответа и результаты выживаемости. Тем не менее, следует отметить, что такая высокая эффективность сопровождается также высокой токсичностью, когда 60% пациентов испытывают тяжелые нежелательные явления (НЯ). Цель нашего исследования заключается в анализе показателей эффективности и токсичности терапии пациентов, не участвующих в исследовании, в условиях клинической практики.

Методы: Данные о пациентах с метастатической меланомой, получавших ипилимумаб и ниволумаб, были получены из нашей базы данных по меланоме - одноцентрового, проспективно обновляемого, основанного на медицинских картах онкологического реестра. Данные включали демографическую, клиническую и патологическую информацию, а также информацию по ответам опухолей и выживаемости. Также оценивали взаимосвязь между характеристиками пациентов, способами терапии и результатами лечения.

Результаты: мы идентифицировали 172 пациентов с метастатической меланомой, из которых 64% ранее не получали лечения. Медианный период наблюдения составил 12 месяцев. Частота ответа у пациентов, которые ранее не получали лечения, и пациентов, которые ранее получали лечение, составляла 61% и 25%, соответственно; медиана выживаемости без прогрессирования заболевания (ВБП) составляла 12,2 и 2,6 месяца, а медиана общей выживаемости (ОВ) имела значение "не достигнуто" с показателем 6,1 месяца, соответственно. Приблизительный трехлетний период ОВ у пациентов, ранее не получавших терапию, составлял 58% (95% ДИ 42-65). При прекращении сбора данных 22% пациентов все еще получали лечение. нежелательные явления (НЯ) 3-4 степени тяжести наблюдались у 60% пациентов, из которых почти все получали стероидные препараты (59%); НЯ с летальным исходом наблюдались у 4 пациентов, НЯ, обусловившие полный отказ от приема препаратов - у 31% пациентов.
Среди факторов, в значительной степени связанных с результатом терапии, можно отметить гистологическое исследование, низкий уровень лактатдегидрогеназы (ЛДГ), небольшое число метастатических локализаций, функциональный статус, первая линия терапии и число комбинаций, введенных в фазе индукции.

Выводы: Несмотря на кардинальные различия исходных характеристик пациентов, комбинация ипилимумаба и ниволумаба имеет такую же эффективность терапии в условиях клинической практики, какая была в клинических исследованиях, включая отдаленные результаты. Наряду с подтверждением значимости исходных прогностических факторов, в результате нашего исследовании установлено, что число успешно введенных комбинаций также может благоприятно влиять на результат лечения.

Ключевые слова: иммунотерапия; рецептор программируемой клеточной гибели1; меланома; антиген CTLA-4; комбинированная лекарственная терапия

IJU Case Rep. 2019 Dec 3
Yudai Ishiyama, Toshio Takagi, Kazuhiko Yoshida, Junpei Iizuka, Yoichi Kakuta, Masayoshi Okumi, Hideki Ishida, and Kazunari Tanabe

Введение: Регрессия метастатических поражений, не подвергнутых облучению, называется абскопальным эффектом. В этом отчете представлен клинический случай уротелиальной карциномы, с предполагаемым наблюдением абскопального эффекта после использования ингибиторов контрольных точек иммунного ответа.

Описание клинического случая: У  68-летней женщины с диагностированным раком левой почечной лоханки были выполнены тотальная нефроуретерэктомия и регионарная диссекция лимфоузлов. Через восемь месяцев по результатам визуализирующих исследований был выявлен локальный рецидив и метастаз в параортальном лимфоузле. Опухоль прогрессировала, несмотря на терапию комбинацией циспластин + гемцитабин, пембролизумаб и гемцитабин + доцетаксел. Лучевую терапию применили по поводу болезненного поражения в области спины, что привело к резкому облегчению симптомов. Компьютерная томография, проведенная спустя 2 месяца после лучевой терапии, показала уменьшение размера подвергнутого облучению очага поражения и нескольких лимфоузлов, не подвергнутых облучению.

Заключение: Комбинация лучевой терапии и ингибиторов контрольных точек иммунного ответа может обеспечить дополнительный положительный эффект в лечении некоторых видов рака, как предполагается, вследствие блокады негативного иммуномодулирующего ответа. Таким образом, такая комбинированная терапия может являться новой стратегией лечения метастатической уротелиальной карциномы.

Ключевые слова: иммунотерапия; лимфоузлы; метастазирование опухоли; лучевая терапия; урологические новообразования.

Полный текст

Asian Journal of Urology, 2 June 2020
Abhishek Tripathi, Shilpa Gupta

В последние годы был достигнут значительный успех в лечении метастатической уротелиальной карциномы благодаря применению иммунотерапии после длительного периода более 40 лет, в течение которого не было одобрено ни одного препарата. Несмотря на то, что иммунотерапия с использованием ингибиторов контрольных точек иммунного ответа произвела революцию в лечении уротелиальной карциномы, к сожалению, только у малой части пациентов отмечался заметный ответ на иммунотерапию. Варианты лечения пациентов, не отвечающих на иммунотерапию и/или не демонстрирующих улучшения состояния после иммунотерапии, очень ограничены, и общий прогноз при метастатической уротелиальной карциноме остается неутешительным. Первый таргетный препарат, действие которого направлено на рецептор фактора роста фибробластов (FGFR), был недавно одобрен к использованию в лечении рака мочевого пузыря, но он эффективен только у части пациентов с мутациями генов FGFR2 и FGFR3. Конъюгаты моноклональных антител, такие как энфортумаб ведотин, показали перспективную активность в клинических испытаниях. Разработка инновационных таргетных препаратов по-прежнему является предметом исследований и востребованной задачей лечения рака мочевого пузыря. ндрогенные рецепторы (АР) – потенциальная мишень для разработки таргетных препаратов для лечения рака мочевого пузыря. У значительной части пациентов с уротелиальной карциномой  АР экспрессируются независимо от пола. Передачу сигналов посредством АР при уротелиальной карциноме связывали с прогрессированием за счет многочисленных механизмов, включая активацию передачи сигналов посредством рецептора-2 эпидермального фактора роста (EGFR или HER2) и эпителиально-мезенхимальный переход (ЭМП). Кроме того, андрогенный рецептор (АР) содержит обогащенные последовательности в люминальном папиллярном подтипе мРНК уротелиальной карциномы, а также обуславливает резистентность химиотерапии на основе цисплатина. Доклинические данные позволяют предположить, что подавление АР может способствовать успешному ингибированию роста уротелиальной карциномы в монотерапии и усиливать эффект химиотерапии на основе цисплатина. Мы анализируем доклинические и клинические данные, подтверждающие предполагаемую роль передачи сигналов посредством АР в патогенезе уротелиальной карциномы, ее прогрессировании, а также роль АР в качестве мишени для разработки  инновационных таргетных  препаратов  и направления дальнейших исследований.

Ключевые слова: андрогенный рецептор; рак мочевого пузыря; циспластин; энзалутамид; таргетная терапия; тестостерон; уротелиальная карцинома.

Полный текст

Bentham Science Publishers, 1 August 2020
Beppe Calò, Michele Marchionni, Francesca Sangusedolce, Ugo Giovanni Falagario, Marco Chirico, Giuseppe Carrieri, Luigi Cormio

Цель: Выполнение критического анализа литературы по передовым и инновационным стратегиям в области неоадъювантных препаратов для лечения мышечно-инвазивного рака мочевого пузыря (МИРМП).

Методы: Проведен несистематический анализ литературы с помощью баз данных PubMed, Scopus и Clinical Trials.gov с целью выявления работ, связанных с неоадъювантными препаратами для лечения МИРМП, за последние 15 лет. В анализ были включены проспективные и ретроспективные исследования.

Результаты: Терапия препаратами на основе платины является "золотым стандартом" и в основном представляет собой комбинацию цисплатина и винбластина, метотрексата, доксорубицина, гемцитабина, адриамицина и даже эпирубицина. Абсолютная эффективность 5-летнего использования схемы MVAC (метотрексат, винбластин, доксорубицин, адриамицин и цисплатин) по общей выживаемости составляет 5%, улучшение абсолютной выживаемости без прогрессирования заболевания достигает 9%. Схему лечения цитомегаловирусной инфекции (ЦМВ) связывают с улучшением показателей 10-летней общей выживаемости с 30% до 36% и снижением смертности на 16%. Схема гемцитабин плюс цисплатин обеспечивает полный ответ в 20% случаев с онкологическими исходами, не уступающими схеме MVAC. Недавно проведенные проспективные исследования неоадъювантной иммунотерапии показывают высокий процент полного ответа, от 29% при использовании атезолизумаба до 39,5% при использовании пембролизумаба. В настоящее время проводятся исследования применения ингибиторов тирозинкиназы, которые могут представлять интересные стратегии улучшения показателей выживаемости.

Заключения: Имеющиеся данные позволяют предположить наилучшие исходы  онкологических заболеваний для пациентов с МИРМП, получающих неоадъювантную терапию перед проведением радикальной цистэктомии. На данный момент стандартным лечением пациентов, соответствующих критериям использования цисплатина, является схема MVAC, в то же время разрабатываются новые препараты для пациентов, не подходящих для использования цисплатина, при этом иммунотерапию рассматривается как очень перспективное направление лечения.

Ключевые слова: неоадъювантная терапия; атезолизумаб; рак мочевого пузыря; иммунотерапия; терапия на основе препаратов платины; радикальная цистэктомия.

MDPI, 18 August 2020
Cattrini C, Bersanelli M, Latocca MM, Conte B, Vallome G, Boccardo F

Новая коронавирусная инфекция 2019 (COVID-19) имеет широкий спектр клинических проявлений, степеней тяжести и уровней летальности. Причина того, почему высокий риск развития тяжелой болезни и летальности характерен для пациентов пожилого возраста и мужского пола, по-прежнему не ясна. Зависимость степени тяжести COVID-19 с возрастом и полом может быть обусловлена половыми гормонами, такими как эстрадиол, прогестерон и тестостерон. Высокий уровень тестостерона может активировать мембрано-связанную сериновую протеазу 2 (TMPRSS2), способствуя проникновению коронавируса тяжелого острого респираторного синдрома‑2 (SARS-CoV-2) в клетки-хозяева посредством ангиотензинпревращающего фермента 2 (ACE2). Данные о пациентах с раком предстательной железы, которые получали антиандрогенную терапию, по-видимому, подтверждают эту гипотезу. В настоящее время проводятся клинические исследования ингибиторов TMPRSS2, таких как камостат, нафамостат и бромгексин. Кроме того, проводятся изучения антиандрогенов, таких как бикалутамид и энзалутамид. В то же время, результаты других исследований позволяют предположить, что модулирующие свойства андрогенов могут защищать от неблагоприятного цитокинововго шторма, и что низкий уровень тестостерона может обуславливать худший прогноз у пациентов с COVID-19. Некоторые данные также подтверждают концепцию о том, что эстрогены и прогестерон могут оказывать защитное воздействие на женщин за счет противовирусной активности или иммуно-опосредованных механизмов, что объясняет более тяжелое течение СOVID-19 у женщин в постменопаузе. В связи с этим, мы обсуждаем имеющиеся данные о половых гормонах и гормональной терапии у пациентов с SARS-CoV-2, и подчеркиваем возможные последствия для онкопациентов, получающих гормональные препараты согласно планам лечения.

Ключевые слова: ACE2; COVID-19; SARS-CoV-2; TMPRSS2; антиандрогенная терапия; андргены; камостат; эстрогены; прогестерон; тамоксифен; тестостерон.

Полный текст

Journal of Clinical and Translational Hepatology, 16 May 2020
Ghavimi S, Apfel T, Azimi H, Persaud A, Pyrsopoulos NT.

Учитывая рост уровня смертности от рака печени за последние 20 лет в 2 раза, данное заболевание получает все большее распространение, став пятым по частоте встречаемости рака у мужчин и седьмым – у женщин. На долю гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК) приходится приблизительно 90% всех случаев первичного рака печени, что выводит данное заболевание на одно из первых мест в мире. При диагностике на ранней стадии тактика лечения пациентов с ГЦК может заключаться в проведении хирургической резекции или трансплантации печени. К сожалению, у большинства пациентов обнаруживается ГЦК на поздней стадии со скрытыми нарушениями функции печени, что приводит к тому, что лишь 15% пациентов удовлетворяют требованиям терапия, направленной на излечение. В настоящее время существует несколько методов лечения, в числе которых местно-региональная терапия  радиочастотная абляция, микроволновая абляция, чрескожная инъекция этанола, трансартериальная химиоэмболизация, трансартериальная лучевая эмболизация, криодеструкция, лучевая терапия, стереотактическая лучевая терапия, системная химиотерапия, молекулярно-направленные виды терапии и иммунотерапия. В последнее время перспективным методом подавления прогрессирования, рецидива и метастаз опухоли ГЦК является иммунотерапия.  "Иммунотерапия"– собирательный термин, охватывающий широкий диапазон областей применения и целей, в том числе вакцинирование против ГЦК, адаптивную клеточную терапию, ингибирование иммунных контрольных точек и применение вирусов, разрушающих опухлевые ткани – для лечения ГЦК. Иммунотерапия при ГЦК является относительно безопасным методом лечения пациентов с заболеванием на поздней стадии в США, которые либо не смогли пройти терапию препаратами сорафениб/ленватиниб, или если она оказалась неэффективной, и, таким образом, может предоставить дополнительные возможности выживания для таких пациентов. Цель настоящего обзора – подробней рассмотреть некоторые последние разработки в области иммунотерапии.

Ключевые слова: карцинома, гепатоцеллюлярный, иммунотерапия, иммунотерапия, адаптивный, ниволумаб.

Полный текст

Journal of Hepatology, 8 August 2020
Chang Gon Kim, Chan Kim, Sang Eun Yoon, Kyung Hwan Kim, Seong Jin Choi, Beodeul Kang, Hye Ryun Kim, Su-Hyung Park, Eui-Cheol Shin, Yeun-Yoon Kim, Dae Jung Kim, Hyun Cheol Chung, Hong Jae Chon, Hye Jin Choi, Ho Yeong Lim

Краткие сведения и актуальность: Терапия ингибиторами PD-1 может стать причиной развития гиперпрогрессирующего заболевания (HPD), однако в случае пациентов с диагнозом гепатоцеллюлярная карцинома (ГЦК), проходящих терапию блокадой PD-1, частота возникновения, исходы и прогностические факторы неизвестны. В настоящем исследовании проведена оценка наличия гиперпрогрессирующего течения и факторов прогноза HPD у пациентов с распространенной ГЦК, принимающих ниволумаб.

Методика:  В исследовании принимали участие пациенты с распространенной (метастатической) ГЦК, принимавшие препарат ниволумаб (n=189). Изучение развития HPD проводилось путем оценки динамики роста опухоли на основе показателей кинетики роста опухоли (TGK) и темпа роста опухоли (TGR) до и после терапии или времени до констатации отсутствия эффекта терапии. Дополнительно с целью сравнения динамики роста опухоли были проанализированы данные пациентов, принимавших препарат регорафениб (n=95), и пациентов, проходивших наилучшую симптоматическую терапию (BSC)/с плацебо (n=130), после прогрессирования заболевания при терапии препаратом сорафениб.

Результаты: Определенная доля пациентов демонстрировала внезапное обострение роста опухоли при блокаде PD-1, указывающее на развитие HPD. На основании четкой картины прогрессирования заболевания, наблюдаемой исключительно при терапии препаратом ниволумаб, но отсутствующей в когорте участников, получающих препарат регорафениб или BSC/или плацебо, было выявлено 4-кратное увеличение кинетики и темпа роста опухоли с увеличением роста опухоли (TGR) на 40% как порогового значения для определения HPD. Было также выявлено, что 12,7% (24/189) пациентов, принимавших препарат ниволумаб, соответствовали всем указанным критериям. Пациенты с HPD демонстрировали более неблагоприятные показатели выживаемости без прогрессирования (отношение риска (ОР): 2,194; 95% доверительный интервал (ДИ): 1,214-3,964) и общей выживаемости (ОР: 2,238; 95% ДИ: 1,233-4,062) по сравнению с пациентами с прогрессированием заболевания без HPD. Более 90% пациентов с HPD не воспользовались возможностью последующего лечения в связи с быстрым ухудшением состояния. Повышенное отношение уровня нейтрофилов к лимфоцитам (> 4,125) ассоциировалось с HPD и более низким коэффициентом выживаемости.

Заключение:  HPD развивается у части пациентов с диагнозом ГЦК, проходящих блокаду PD-1. Анализ исходного иммунного профиля и динамики роста опухоли в процессе лечения может обеспечить более оптимальный отбор пациентов и осуществить раннее выявление быстрого роста опухоли, вызванного ингибиторами PD-1 у пациентов с диагнозом ГЦК.

Ключевые слова: Гепатоцеллюлярная карцинома, блокада PD-1, динамика роста опухоли, гиперпрогрессирующее заболевание, отношение уровня нейтрофилов к лимфоцитам.

Полный текст

ESMO Open Cancer Horizon, 18 August 2020
Andrew X Zhu, Ryan D Nipp, Richard S Finn, Peter R Galle, Josep M Llovet, Jean-Frederic Blanc, Takuji Okusaka, Ian Chau, David Cella, Allicia Girvan, Jonathon Gable, Lee Bowman, Chunxiao Wang, Yanzhi Hsu, Paolo B Abada, Masatoshi Kudo

Краткие сведения: Симптомы распространенной гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК) представляют значительную нагрузку для пациента и являются важными конечными точками проведения оценки терапии. Результаты лечения по оценке пациентов были проанализированы у участников с распространенной (прогрессирующей) ГЦК и исходным уровнем альфа-фетопротеина (АФП) ≥400 нг/мл, получавших препарат рамуцирумаб в качестве терапии второй линии.

Пациенты и методика: в рамках настоящего анализа были использованы данные пациентов, участвовавших в исследованиях REACH или REACH-2 3 фазы. Удовлетворяющие критериям пациенты с диагнозом распространенной ГЦК степени А по шкале Чайлда-Пью, имели показатель общего состояния 0/1 балл по шкале Восточной объединенной онкологической группы (ECOG) и ранее проходили терапию препаратом сорафениб. Пациенты принимали препарат рамуцирумаб в дозировке 8 мг/кг или плацебо один раз в 2 недели. Симптомы заболевания и качество жизни, обусловленное состоянием здоровья (HRQoL), оценивались с помощью индекса функциональной оценки противоопухолевой терапии гепатобилиарных симптомов (FHSI)-8 и инструментов Европейской группы исследования по оценке качества жизни EuroQoL-5 (EQ- 5D) соответственно. Время до ухудшения состояния (TTD) (снижение баллов по индексу FHSI-8 ≥3; снижение баллов по EQ- 5D ≥0,06 с момента рандомизации до первой даты ухудшения состояния) определялось по методу Каплана-Мейера и Регрессии Кокса или Модели пропорциональных рисков. Проводился как отдельный, так и объединенный анализ на базе пациентов исследования REACH АФП≥400 нг/мл и REACH-2.  

Заключение: Препарат рамуцирумаб в качестве терапии второй линии для пациентов с распространенной ГЦК демонстрирует устойчивый благоприятный эффект по отсрочке прогрессирования симптомов, связанных с заболеванием без ухудшения показателя HRQoL. Учитывая ранее продемонстрированные положительные результаты применения рамуцирумаба по повышению выживаемости в указанных условиях, полученные данные могут использоваться в обсуждении применения данной терапии между пациентом и врачом в аспекте пользы/риска.

Регистрационный номер исследования: NCT01140347; NCT02435433, NCT02435433.

Полный текст

Annals of Oncology, August 24, 2020

Ключевые аспекты

• Общество ESMO рекомендует использовать мультигенные панели NGS при немелкоклеточном раке легкого (НМРЛ), холангиокарциноме, раке предстательной железы и раке яичников.
• Рекомендуется проверять опухолевую мутационную нагрузку (TMB) при высоко- и умереннодифференцированных нейроэндокринных опухолях, при раке шейки матки, слюнных желез, щитовидной железы и вульвы.
• Научно-исследовательские центры должны проводить мультигенное NGS в рамках своей миссии с целью обеспечения доступа к инновационным препаратам.
• Можно использовать мультигенные панели для  большого числа генов после оценки пользы для пациента и затрат государственной системы здравоохранения.
  

Секвенирование нового поколения (NGS) позволяет осуществлять секвенирование большого числа нуклеотидов за короткое время по приемлемой цене. Несмотря на широкое применение этой технологии, рекомендации научных обществ по ее использованию в онкологической практике отсутствуют. Европейское общество медицинской онкологии (ESMO) предлагает три уровня рекомендаций по использованию NGS.

Руководствуясь актуальными данными, ESMO рекомендует стандартное использование NGS при распространенном немелкоклеточном раке легких (НМРЛ), раке предстательной железы, раке яичников и холангиокарциноме. Для таких опухолей можно использовать большие мультигенные панели, если более высокие затраты на них целесообразней, чем закупки небольших панелей.

При раке толстой кишки NGS может служить альтернативой методу ПЦР.

Кроме того, учитывая результаты исследования KN158, а также тот факт, что пациенты с раком эндометрия и мелкоклеточным раком легкого должны иметь доступ к иммуногистохимическому исследованию экспресии PD-L1 (белков запрограммированной клеточной гибели 1), рекомендуется проверять мутационную опухолевую нагрузку (TMB) при раке шейки матки, высокодифференцированных нейроэндокринных опухолях и опухолях умеренной дифференцировки, слюнных желез, щитовидной железы и вульвы, поскольку при высокой TMB ожидается увеличение частоты ответа на пембролизумаб при этих видах рака.

В случае использования мультигенных панелей по другим показаниям и учитывая тот факт, что использование больших генетических панелей может быть причиной низкого числа пациентов с клинически значимым ответом, ESMO допускает, что пациент и врач могут вместе принимать решение о заказе большой генетической панели при условии, что это не будет означать повышение затрат для государственной системы здравоохранения, и пациент будет проинформирован о низкой вероятности эффективности. ESMO рекомендует использование препаратов вне зарегистрированных показаний в соответствии с геномикой, только если на национальном или региональном уровне разработана программа доступа и процедура принятия решений. И наконец, ESMO рекомендует научно-клиническим центрам использовать мультигенное секвенирование как средство отбора пациентов, соответствующих критериям клинических исследований, и ускорения разработки препаратов, а также фиксировать полученные данные, позволяющие в последующем оптимизировать использование этой технологии.

Ключевые слова: секвенирование нового поколения (NGS), геномные изменения, метастатические опухоли.

Полный текст

PubMed, 6 August 2020
Megan Dupuis, Yulei Shen, Christian Curcio, Jeanne M Meis, Wei-Lien Wang, Behrang Amini, Laurence Rhines, Jacquelyn Reuther, Angshumoy Roy, Kevin E Fisher, Anthony P Conley, J Andrew Livingston

Общие сведения: Метастатический рак молочной железы остается неизлечимым заболеванием. Секвенирование нового поколения (NGS) предоставляет возможность выявлять геномные изменения в опухолях, поддающиеся лечению, которые впоследствии могут быть соотнесены с таргетными препаратами, но применение и эффективность этого метода не определены для пациентов с метастатическим раком молочной железы.

Методы: Мы отобрали пациентов с распространенным раком молочной железы любого подтипа для проспективного таргентного секвенирования последних образцов их опухолей, используя панель из 108 генов, специфичных для рака молочной железы. Гены были разделены на значимые и не значимые для терапии по Шкале Европейского общества медицинской онкологии по клинической применимости на практике молекулярных мишеней (ESCAT).

Результаты: В период с февраля 2014 года по май 2019 года 322 пациента были включены в исследование, при этом у 72% (n = 234) пациентов было успешно проведено секвенирование (n = 357 образцов). У большинства (74%, n = 171) пациентов, подвергшихся секвенированию, нашли потенциально значимые генетические изменения, при этом чаще всего встречалась мутация гена PIK3CA. Сорок три процента (n = 74) пациентов с изменениями, поддающимися лечению, были направлены в клинические исследования или на контрольный тест на герминальные мутации, или им было назначено изменение терапии вне клинических исследований. По нашим данным, значительно распространенными изменениями в нашей популяции с метастатическим раком были изменения в генах KT1, BRCA2, CHEK2, ESR1, FGFR1, KMT2C, NCOR1, PIK3CA и TSC2 в сравнении с первичным раком молочной железы. Коэффициент соответствия образцов первичных и метастатических опухолей в отношении ключевых драйверных генов (амплификация генов TP53, ERBB2) составлял > 75%. Кроме того, мы обнаружили, что у пациентов с большим числом мутаций общая выживаемость была значительно хуже.

Заключение: Проведение геномного профилирования пациентов с метастатическим раком молочной железы может иметь клинические результаты, и необходимость его проведения должна быть рассмотрена для всех подходящих пациентов.

Ключевые слова: рак молочной железы; геномный анализ; метастатический; индивидуализированная медицина.

Полный текст

PubMed, 5 August 2020
Davendra P S Sohal, Erin B Kennedy, Pelin Cinar , Thierry Conroy, Mehmet S Copur, Christopher H Crane, Ignacio Garrido-Laguna, Michelle W Lau, Tyler Johnson, Smitha Krishnamurthi , Cassadie Moravek , Eileen M O'Reilly, Philip A Philip, Shubham Pant, Manish A Shah, Vaibhav Sahai, Hope E Uronis, Neeha Zaidi, Daniel Laheru

Общие сведения: Липофиброматозоподобные невральные опухоли (LPF-NT) – это недавно выделенный класс редких мезенхимальных новообразований. На сегодняшний день стандартным лечением является только хирургическое удаление; препараты химиотерапии и молекулярные таргетные препараты не продемонстрировали эффективность в лечении пациентов, которым не показано хирургическое вмешательство либо по причине объема, либо локализации опухоли. Для опухолей LPF-NT большей частью характерны слияния NTRK-генов, хотя терапевтическая значимость этих слияний в опухоли ранее не демонстрировалась. В этом отчете мы представляем первый клинический случай пациента с неоперабельной опухолью LPF-NT, который успешно прошел медикаментозную терапию, а именно ингибитор белка слияния TRK энтректиниб.

Представление клинического случая: Пациент - 21-летний мужчина без сопутствующих заболеваний, который обратился к врачу по поводу периодической боли в животе, и у которого было обнаружено разрастание опухолевых клеток из позвонков T12-L2. По результатам биопсии было выявлено мезенхимальное веретеноклеточное новообразование, положительный результат анализа на белок S100 указывал вероятность опухоли оболочки нервов. В образце было выявлено слияние генов LMNA-NTRK1, подтверждающее диагноз опухоли LP-NFT. К сожалению, по причине объема и локализации опухоли, хирургическая операция представляла высокую степень опасности, вследствие чего пациент получал ингибитор NTRK энтректиниб в рамках клинического исследования. На удивление, пациент показал устойчивый клинический ответ, что в итоге его опухоль посчитали операбельной, и он был успешно прооперирован. Послеоперационное патологическое исследование выявило некроз > 95%, продемонстрировав исключительную чувствительность к таргетному препарату. При последующем наблюдении у пациента отсутствуют признаки прогрессирования, он принимает энтректиниб в течение 12 месяцев после операции.

Заключения: Исключительный ответ этого пациента на лечение дает основание предположить, что NTRK-слияния – это реальный драйвер, влияющий на развитие этой болезни. Таким образом, следует проверять всех пациентов на предмет NTRK-слияний посредством чувствительных методик; для пациентов, которым противопоказана резекция опухоли, следует рассмотреть возможность использования ингибиторов белка TRK.

Ключевые слова: энтректиниб; LPF-NT; липофиброматозоподобные невральные опухоли; NTRK.

Полный текст

PubMed, 5 August 2020
Davendra P S Sohal, Erin B Kennedy, Pelin Cinar, Thierry Conroy, Mehmet S Copur , Christopher H Crane, Ignacio Garrido-Laguna, Michelle W Lau, Tyler Johnson, Smitha Krishnamurthi, Cassadie Moravek, Eileen M O'Reilly, Philip A Philip, Shubham Pant, Manish A Shah, Vaibhav Sahai, Hope E Uronis, Neeha Zaidi, Daniel Laheru

Цель: Цель работы – представить последние изменения в руководстве Американского общества клинической онкологии (ASCO) по метастатическому раку поджелудочной железы в части рекомендаций по выбору препаратов после терапии первой линии.

Методы: Общество ASCO созвало экспертную комиссию и провело системный анализ с целью обновления рекомендаций по терапии второй линии для метастатического рака поджелудочной железы.

Результаты: Одно рандомизированное контролируемое исследование по изучению применения пембролизумаба в сравнении с плацебо, один отчет по исследованиям фазы I и II изучения ларотректиниба и один отчет по исследованиям фазы I и II изучения энтректиниба соответствовали критериям включения и использовались для обновления руководства.

Рекомендации: Новые или обновленные рекомендации по испытаниям на микросателлитную нестабильность/исправление ошибок спаривания, на мутации BRCA и изменения генов NTRK для зародышевых и соматических клеток представлены для всех категорий пациентов, подходящих для лечения, с целью отбора пациентов для использования рекомендуемых препаратов, включая пембролизумаб, олапариб, ларотректиниб или энтректиниб, или для потенциальных клинических исследований. Экспертная комиссия продолжает заниматься одобрением остальных рекомендаций для проведения химиотерапии второй линии, а также дрих рекомендаций, имеющих отношение к лечению, последующему наблюдению и паллиативной помощи, упомянутых в редакции этого руководства от 2018 года. Дополнительную информацию можно найти здесь.

Полный текст