Fabian Hofmann et al. Таргетная терапия метастатического почечно-клеточного рака. Cochrane Database Syst Rev. 2020 Oct 14;10:CD012796. doi: 10.1002/14651858.CD012796.pub2.
Fabian Hofmann, Eu Chang Hwang, Thomas B. L. Lam, Axel Bex, Yuhong Yuan, Lorenzo Marconi, Börje Ljungberg

Краткие сведения: с момента публикации в 2008 году Кокрановского обзора таргетной терапии метастатического почечно-клеточного рака (МПКР) было проведено несколько сравнительных рандомизированных контролируемых исследований (РКИ), включающих применение комбинаций ингибиторов тирозинкиназы (ИТК) и ингибиторов иммунных контрольных точек. Настоящий обзор представляет собой обновление указанного первоначального обзора.

Цель: оценить влияние таргетной терапии на светлоклеточный МПКР у пациентов, ранее не получавших системную терапию.

Методы поиска: мы провели всесторонний поиск без каких-либо ограничений по языку или статусу публикации. Дата последнего поискового запроса: 18 июня 2020 года.

Критерии отбора: мы включили рандомизированные контролируемые исследования, рекрутинг пациентов со светлоклеточным МПКР, ранее не получавших системную терапию. Индексное вмешательство проводилось как таргетная терапия на основе ИТК.

Сбор и анализ данных: два автора обзора независимо оценили описанные исследования и извлекли данные для подготовки первичных результатов: выживаемость без прогрессирования (ВБП), общая выживаемость (ОВ) и серьезные нежелательные явления (СНЯ); и вторичные исходы: качество жизни (КЖ), связанное со здоровьем, частота ответов и незначительные нежелательные явления (НЯ). Мы провели статистический анализ с использованием модели рандомизации эффектов и оценили достоверность доказательств в соответствии с подходом GRADE.

Основные результаты: мы включили 18 РКИ, в которых участвовали 11 590 участников, рандомизированных по 18 сравнительным характеристикам. Данная аннотация отражает основные результатам выборочных сравнений. 1. Оценка препарата пазопаниб в сравнении с сунитинибом. Пазопаниб может привести к незначительной или отсутствию разницы в ВБП в сравнении с сунитинибом (отношение рисков (ОР) 1,05, 95% доверительный интервал (ДИ) 0,90– 1,23; одно исследование, 1110 участников; низкая достоверность доказательств). Если риск (частота) события в контрольной группе в этом исследовании через 12 месяцев составляет 420 на 1000, это соответствует результату на 18 участников меньше, у которых отмечалась ВБП (95% ДИ 76 меньше до 38 больше) из 1000 участников. Пазопаниб может привести к практическому отсутствию различий в ОВ по сравнению с сунитинибом (ОР (HR) 0,92, 95% ДИ 0,80–1,06; одно исследование, 1110 участников; низкая достоверность данных). Если риск события в контрольной группе в этом исследовании через 12 месяцев составляет 550 на 1000, это соответствует результату на 27 случаев ОВ больше (95% ДИ от 19 до 70 больше) на 1000 участников. Пазопаниб может привести к незначительным различиям или отсутствию различий в СНЯ по сравнению с сунитинибом (отношение риска (ОР) 1,01, 95% ДИ 0,94–1,09; одно исследование, 1102 участника; низкая достоверность доказательств). Если риск события в контрольной группе в этом исследовании составляет 734 на 1000, это соответствует результату на 7 участников больше, у которых отмечались СНЯ, (95% ДИ 44 меньше до 66 больше), на 1000 участников. 2. Сунитиниб в сравнении с авелумабом и акситинибом. Сунитиниб, вероятно, снижает ВБП по сравнению с авелумабом в сочетании с акситинибом (ОР 1,45, 95% ДИ 1,17–1,80; одно исследование, 886 участников; средняя степень достоверности доказательств). Если риск события в контрольной группе составляет 550 на 1000 в этом исследовании через 12 месяцев, это соответствует результату на 130 участников, у которых отмечалась ВБП, меньше (95% ДИ от 209 до 53 меньше) на 1000 участников. Сунитиниб может привести к результату, когда различия в ОВ практически отсутствуют (ОР 1,28, 95% ДИ 0,92–1,79; одно исследование, 886 участников; низкая достоверность доказательств). Если риск события в контрольной группе составляет 890 на 1000 в этом исследовании через 12 месяцев, это привело бы к уменьшению случаев ОВ на 29 (95% ДИ от 78 до 8 больше) на 1000 участников. Сунитиниб может привести к результату, когда различия в СНЯ практически отсутствуют (ОР 1,01, 95% ДИ 0,93–1,10; одно исследование, 873 участника; низкая достоверность доказательств). Если риск события в контрольной группе составляет 705 на 1000 в этом исследовании, это соответствует дополнительным 7 случаям СНЯ (95% ДИ 49 меньше до 71 больше) на 1000 участников. 3. Сунитиниб в сравнении с пембролизумабом и акситинибом. Сунитиниб, вероятно, снижает ВБП по сравнению с пембролизумабом в сочетании с акситинибом (ОР 1,45, 95% ДИ 1,19–1,76; одно исследование, 861 участник; средняя степень достоверности доказательств). Если риск события в контрольной группе составляет 590 на 1000 в этом исследовании через 12 месяцев, это соответствует результату на 125 участников, у которых отмечалась ВБП, меньше (95% ДИ от 195 до 56), на 1000 участников. Сунитиниб, вероятно, снижает ОВ (ОР 1,90, 95% ДИ 1,36-2,65; одно исследование, 861 участник; средняя степень достоверности доказательств). Если риск события в контрольной группе 880 на 1000 в этом исследовании через 12 месяцев, это привело бы к уменьшению случаев ОВ на 96 (95% ДИ от 167 до 40) на 1000 участников. Сунитиниб может снижать число СНЯ по сравнению с пембролизумабом в сочетании с акситинибом (ОР 0,90, 95% ДИ 0,81-1,02; одно исследование, 854 участника; низкая достоверность доказательств), хотя ДИ не исключает возможности отсутствия эффекта. Если риск события в контрольной группе составляет 604 на 1000 в этом исследовании, это соответствует результату на 60 СНЯ меньше (95% Ди 115 меньше до 12 больше) на 1000 участников. 4. Сунитиниб в сравнении с ниволумабом и ипилимумабом. Сунитиниб может снижать ВБП по сравнению с ниволумабом в сочетании с ипилимумабом (ОР 1,30, 95% ДИ 1,11–1,52; одно исследование, 847 участников; низкая достоверность доказательств). Если риск события в контрольной группе составляет 280 на 1000 в этом исследовании при 30-месячном наблюдении, это соответствует результату на 89 случаев ВБП меньше (95% ДИ 136 меньше - 37 меньше) на 1000 участников. Сунитиниб снижает ОВ (ОР 1,52, 95% ДИ 1,23–1,89; одно исследование, 847 участников; высокая достоверность доказательств). Если риск события в контрольной группе составляет 600 на 1000 в этом исследовании через 30 месяцев, это привело бы к уменьшению случаев ОВ на 140 (95% ДИ от 219 до 67) на 1000 участников. Сунитиниб, вероятно, увеличивает СНЯ (ОР 1,37, 95% ДИ 1,22-1,53; одно исследование, 1082 участника; средняя степень достоверности доказательств). Если риск события в контрольной группе составляет 457 на 1000 в этом исследовании, это соответствует дополнительным 169 случаям СНЯ (95% ДИ 101 больше до 242 больше) на 1000 участников.

Заключение авторов: основываясь на низкой или высокой достоверности доказательств, несколько комбинаций ингибиторов иммунных контрольных точек, по имеющимся оценкам, превосходят одноагентную таргетную терапию по показателям ВБП и ОС, также имеют благоприятный профиль НЯ. Некоторые виды одноагентной таргетной терапии демонстрировали аналогичный или улучшенный онкологический исход по сравнению с другими; в этой группе наблюдались незначительные различия в НЯ. Достоверность доказательств варьировалась от высокой до очень низкой, все сравнения основывались на однократных испытаниях.

Полный текст

Junru Chen et al. Comparison of Current Systemic Combination Therapies for Metastatic Hormone-Sensitive Prostate Cancer and Selection of Candidates for Optimal Treatment: A Systematic Review and Bayesian Network Meta-Analysis. Front Oncol. 2020 Sep 18;10:519388. doi: 10.3389/fonc.2020.519388. eCollection 2020.
Junru Chen, Yuchao Ni, Guangxi Sun, Banghua Liao, Xingming Zhang, Jinge Zhao, Sha Zhu, Zhipeng Wang, Pengfei Shen и Hao Zeng

Цель: Сравнить эффективность и безопасность современных системных комбинированных методов лечения пациентов с мГЧРПЖ и помочь в выявлении кандидатов для оптимального лечения.

Методы: поиск соответствующих исследований осуществлялся в базах данных MEDLINE и Embase, Кокрановском Центральном регистре контролируемых исследований и по Clinical Trial.gov Для сравнения различных системных комбинированных методов лечения был проведен прямой и сетевой мета-анализ, для ранжирования лечения была сформирована плоскость под кумулятивной кривой ранжирования (SUCRA). Анализы подгрупп проводились в зависимости от степени метастазирования. Побочные явления (НЯ) сравнивались для эффективных методов лечения.

Результаты: В указанный сетевой мета-анализ были включены десять исследований, описанные в 16 публикациях. Данные прямого и сетевого мета-анализа на основе систематического подхода свидетельствуют, что терапия андроген-депривацией (ТАД) в сочетании с доцетакселом, абиратероном, энзалутамидом или апалутамидом может значительно улучшить общую выживаемость (ОВ) и безрецидивную выживаемость (БВ) по сравнению с ТАД только у мужчин с мГЧРПЖ. Анализ SUCRA продемонстрировал преимущество применения ТАД в сочетании с абиратероном или энзалутамидом над другими методами лечения. Анализ подгрупп показал, что добавление абиратерона к ТАД имело самый высокий рейтинг у пациентов с опухолями большого объема или висцеральными метастазами, при этом использование энзалутамида в сочетании с ТАД превосходили другие методы лечения у пациентов с опухолями малого объема или без висцеральных метастазов. Различные комбинированные методы лечения имели различные профили НЯ, при этом терапия ТАД в сочетании с доцетакселом или абиратероном показала самый высокий риск развития НЯ.

Заключение: варианты терапии ТАД в сочетании с доцетакселом, абиратероном, энзалутамидом или апалутамидом были связаны со значительным повышением уровня выживаемости у пациентов с мГЧРПЖ. Варианты ТАД в сочетании с абиратероном или энзалутамидом оказались наиболее эффективными методами лечения. Медицинские работники должны найти баланс между эффективностью, потенциальными НЯ и статусом заболевания, чтобы выбрать оптимальный метод лечения.

Ключевые слова: метастатический рак предстательной железы, комбинированная терапия, сетевой мета-анализ, химиотерапия, андроген-депривационная терапия

Полный текст

Andrew Schmidt wet al. Treatment outcomes for patients with metastatic castrate-resistant prostate cancer following docetaxel for hormone-sensitive disease. Asia Pac J Clin Oncol. 2020 Sep 24. doi: 10.1111/ajco.13447.
Andrew Schmidt, Angelyn Anton, Julia Shapiro, Shirley Wong, Arun Azad, Edmond Kwan, Lavinia Spain, Arun Muthusamy, Javier Torres, Phillip Parente, Francis Parnis, Jeffrey Goh, Anthony M. Joshua, David Pook, Peter Gibbs, Ben Tran, Andrew Weickhardt

Цели: Развитие оптимальных методов лечения недавно диагностированного метастатического гормонально‐чувствительного рака предстательной железы (мГЧРПЖ) с благоприятным результатом добавления доцетаксела к терапии андрогенной депривации (Д-ТАД) для значительного числа пациентов. Это исследование было направлено на определение используемой терапии и связанной с ней активности после применения Д‐ТАД.

Методы: Ретроспективный анализ пациентов с мГЧРПЖ, получавших один или несколько циклов Д-ТАД, которые были идентифицированы из проспективной многоабонентской базы данных по раку предстательной железы пациентов, получавших лечение в местных или исследовательских центрах в Австралии. Первичной конечной точкой этого исследования было время первой линии до неудачи лечения (1Л ВДНЛ) для последующего лечения метастатического кастрационно-резистентного рака предстательной железы (мКРРПЖ) с вторичными конечными точками снижения ПСА >50% и временем от 1Л до начала лечения второй линии (2Л).

Результаты: В общей сложности 93 пациента получили терапию Д-ТАД для мКРРПЖ, 85 (91%) прошли последующее лечение для мКРРПЖ. Медиана времени до мКРРПЖ (биохимического, клинического или рентгенологического) составила 14,8 месяца (95% доверительный интервал [ДИ], 11,9–16,5). Лечение 1 линии включало энзалутамид у 47 пациентов (55%), абиратерон у 23 (27%), кабазитаксел у 7 (8%), доцетаксел у 4 (5%) и другие виды терапии у 4 (5%). Медиана 1Л ВДНЛ составила 6,3 месяца (95% ДИ 4,9–7,6), снижение ПСА > 50% было достигнуто у 32 из 89 пациентов (36%), медиана времени от 1Л до лечения второй линии составила 7,3 месяца (1,3–27,4) без значительных отличий между группами лечения.

Заключение: Абиратерон, энзалутамид, кабазитаксел и доцетаксел — все эти препараты демонстрируют активность после прогрессирования на фоне терапии Д-ТАД. Не обнаружена разница в эффективности указанных вариантов лечения мКРРПЖ. Необходимы проспективные исследования вариантов терапии Д-ТАД для анализа оптимальной последовательности лечения рака предстательной железы после прогрессирования.

Полный текст

Emily Nizialek. PARP Inhibitors in Metastatic Prostate Cancer: Evidence to Date. Cancer Manag Res. 2020 Sep 7;12:8105-8114. doi: 10.2147/CMAR.S227033.
Emily Nizialek, Emmanuel S Antonarakis

Ингибиторы поли (АДФ-рибозы) полимеразы (PARPi) представляют собой уникальный класс противоопухолевых агентов, которые действуют, индуцируя синтетическую летальность. Синтетическая летальность возникает, когда PARPi и другой агент, либо исходное генетическое изменение вместе приводят к распространению повреждения ДНК и в конечном итоге к гибели клеток. PARPi впервые показали свой потенциал в качестве терапии рака у пациентов с мутациями BRCA1/2 и стали частью стандартного лечения рака молочной железы и яичников. При раке предстательной железы два PARP-ингибитора, рукапариб и олапариб, были одобрены Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (США) для лечения метастатического кастрационно-резистентного рака предстательной железы (мКРРПЖ). В то время как оба препарата одобрены для опухолей с изменениями BRCA1/2, для олапариба также расширены показания с включением пациентов с 12 другими изменениями генов гомологичного дефицита рекомбинации (ГДР), включая ATM и PALB2. Ингибиторы PARPi различаются по своей фармакокинетике и фармакодинамике, дополнительные исследования проводятся с нирапарибом, велипарибом и талазопарибом при раке предстательной железы. Хотя PARPi довольно хорошо переносятся, общие токсические эффекты включают гематологические (анемия/тромбоцитопения) и желудочно-кишечные явления (тошнота/рвота). В настоящее время проводятся исследования по сочетанию PARPi с другими препаратами у пациентов с изменениями генов гомологичного дефицита рекомбинации и без них. Представляют интерес предварительные данные по комбинации PARPi с антиандрогенами второго поколения и с иммунотерапией. По мере того как разрабатываются и публикуются дополнительные исследования, есть положительные ожидания, что группа пациентов, которые могут извлечь пользу из PARPi, будет расширяться.

Ключевые слова: ингибитор PARP; гомологичная рекомбинация; рак предстательной железы.

Полный текст

Deniz Tural. Atezolizumab in Patients with Metastatic Urothelial Carcinoma Who Have Progressed After First-line Chemotherapy: Results of Real-life Experiences. Eur Urol Focus. 2020 Sep 30;S2405-4569(20)30269-8. doi: 10.1016/j.euf.2020.09.010.
Deniz Tural, Ömer Fatih Ölmez, Ahmet Taner Sümbül, Mehmet Artaç, Nail Özhan, Emre Akar, Burcu Çakar, Osman Köstek, Meltem Ekenel, Mustafa Erman, Hasan Şenol Coşkun, Fatih Selçukbiricik, Özge Keskin, Fatma Paksoy Türköz , Kerem Oruç, Selami Bayram, Uğur Yılmaz, İrem Bilgetekin, Birol Yıldız, Mehmet Ali Nahit Şendur, Nail Paksoy, Ahmet Dirican, Dilek Erdem, Meltem Selam, Özgür Tanrıverdi, Semra Paydaş, Zuhat Urakçı, Elif Atağ, Sabri Güncan, Yüksel Ürün, Ali Alkan, Ali Osman Kaya, Deniz Tataroğlu Özyükseler, Halil Taşkaynatan, Mustafa Yıldırım, Müge Sönmez, Tuğba Başoğlu, Şeyda Gündüz, Saadettin Kılıçkap

Краткие сведения: Атезолизумаб продемонстрировал противоопухолевую активность и управляемую безопасность в предыдущих исследованиях у пациентов с местнораспространенной или метастатической платинорезистентной уротелиальной карциномой.

Цель: Сравнить данные реальной клинической практики и данные клинических исследований по лечению атезолизумабом при метастатическом уротелиальном раке.

Разработка, условия и участники: ретроспективно изучались пациенты с уротелиальным раком, получавшие атезолизумаб после прогрессирования на фоне первой линии химиотерапии по программе расширенного доступа. Данные о пациентах были получены из их истории болезни и больничных записей. Безопасность оценивалась для пациентов, получивших не менее одного цикла атезолизумаба.

Измерение результатов и статистический анализ: Первичной конечной точкой была скорость объективного ответа (СОО). Вторичными конечными точками являются общая выживаемость (ОВ), выживаемость без прогрессирования (ВБП), продолжительность ответа и профиль безопасности пациентов. Для расчета медианы последующего наблюдения и оценки ВБП и ОВ использовались методы Каплана-Мейера.

Результаты и ограничения: Были проанализированы данные 115 пациентов, участвующих в исследовании. Большинство пациентов (92,3%, n = 106) получали химиотерапию только один раз до начала терапии атезолизумабом. Средняя продолжительность наблюдения составила 23,5 месяца. Частота полного ответа, частичного ответа и ЧОО составили 8,7% (n = 10), 20,0% (n = 23) и 28,7% (n = 33) соответственно. Медиана длительности ответа составила 20,4 мес (95% доверительный интервал [ДИ] 6,47-28,8). Из 33 пациентов, которые ответили на лечение, 60% (n = 20) имели постоянный ответ на момент анализа. ВБП и ОВ с атезолизумабом составили 3,8 мес (95% ДИ 2,25-5,49) и 9,8 мес (95% ДИ 6,7-12,9) соответственно. Нежелательные явления всех причин и разной степени тяжести наблюдались у 113 (98%) пациентов. У 64% пациентов отмечались связанные с лечением нежелательные явления разной степени тяжести, а 24 (21,2%) имели связанные с лечением нежелательные явления 3-4 степени тяжести. Ограничения исследования включали его ретроспективный дизайн и определение ответа на терапию на основе клинических записей и местных рентгенологических исследований.

Заключение: Согласно данным реальной клинической практики, атезолизумаб продемонстрировал эффективность и хорошую переносимость пациентами с метастатической уротелиальной карциномой, прогрессировавших на химиотерапии препаратами платины в первой линии. Применение препарата атезолизумаб является эффективным и переносимым методом лечения пациентов с местнораспространенной или метастатической платинорезистентной уротелиальной карциномой в нашем исследовании, аналогичном ранее опубликованным исследованиям.

Сводные данные о пациентах: Атезолизумаб эффективен и хорошо переносится пациентами с метастатическим раком уротелия, с прогрессированием на фоне химиотерапии первой линии, что согласуется с результатами предыдущих клинических испытаний в таких же условиях.

Ключевые слова: Атезолизумаб; рак мочевого пузыря; иммунотерапия; уротелиальная карцинома.

Olga Bednova. Targeted Molecular Therapeutics for Bladder Cancer-A New Option beyond the Mixed Fortunes of Immune Checkpoint Inhibitors? Int J Mol Sci. 2020 Oct 1;21(19):E7268. doi: 10.3390/ijms21197268.
Olga Bednova и Jeffrey V. Leyton

Тот факт, что в настоящее время существует пять препаратов из группы ингибиторов иммунных контрольных точек (ИКТ), одобренных с 2016 года и нацеленных как на PD-1, так и на PD-L1 лиганды, для лечения метастатического и рефрактерного рака мочевого пузыря, является выдающимся достижением. Хотя пациенты могут демонстрировать выраженные реакции с увеличением общей выживаемости при лечении ИКТ, основное преимущество этих препаратов по сравнению с традиционной химиотерапией заключается в том, что они значительно лучше переносятся и приводят к снижению побочных эффектов (НЯ). К сожалению, показатели ответа на лечение ИКТ относительно низки, эти препараты являются дорогостоящими и несут высокую экономическую нагрузку. В результате обсуждается соотношение их клинической эффективности и стоимости. В настоящее время появились давно востребованные таргетные молекулярные терапевтические средства, которые могут продемонстрировать впечатляющие показатели ответа у пациентов с метастатическим раком мочевого пузыря, получавших интенсивную предшествующую терапию, включая лечение ИКТ. Конъюгат антитела с лекарственным препаратом(КАЛП) энфортумаб ведотин (ЭВ) и сакитузумаб говитекан (СГ) продемонстрировали способность обеспечивать объективную частоту ответа (ОЧО) 44% и 31% у пациентов с опухолевыми клетками мочевого пузыря, экспрессирующими Нектин-4 и Троп-2 соответственно. В результате ЭВ была одобрена Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США для лечения пациентов с распространенным или метастатическим раком мочевого пузыря, которые ранее получали ИКТ и платиносодержащую химиотерапию. Препарат СГ получил статус ускоренного рассмотрения. Мелкомолекулярный Эрдафитиниб недавно был одобрен для лечения пациентов с прогрессирующим или метастатическим раком мочевого пузыря с генетическими изменениями в рецепторах фактора роста фибробластов, которые ранее лечились платиносодержащей химиотерапией. Эрдафитиниб достиг ЧОО в 40% у пациентов, включая долю пациентов, которые ранее получали терапию ИКТ. Кроме того, эти препараты таргетного действия достаточно хорошо переносятся, и НЯ можно эффективно управлять. Следовательно, ранние показатели клинической эффективности этих препараты таргетного действия существенно повышаются по сравнению с ИКТ. В данной статье описываются самые последние оценки эффективности лечения и НЯ ИКТ и таргетной терапии. Кроме того, описываются стоимость и экономическая эффективность препарата. Для достижения наилучшей общей ценности с учетом клинической эффективности, стоимости и экономической рентабельности лучшие результаты для ИКТ отмечаются у атезолизумаба и авелумаба. Несмотря на терапевтическую перспективность, еще слишком рано говорить, дают ли описанные препараты таргетной терапии наилучшую общую эффективность, поскольку анализ экономической эффективности еще не проведен и необходимы долгосрочные наблюдения. Тем не менее, с появлением таргетной молекулярной терапии и в связи с ее повышенной эффективностью по сравнению с ИКТ создается потенциальная новая парадигма, основанная на "таргетном" воздействии на клиническую практику лечения метастатического рака мочевого пузыря.

Ключевые слова: рак мочевого пузыря; антитела; ингибиторы иммунных контрольных точек; конъюгат антитела с лекарственным препаратом; сакитузумаб говитек; энфортумаб ведотин; эрдафитиниб; экономическая эффективность

Полный текст

Hirotaka Miyashita. Incidence and Risk of Colitis With Programmed Death 1 Versus Programmed Death Ligand 1 Inhibitors for the Treatment of Cancer. J Immunother. Nov/Dec 2020;43(9):291-298. doi: 10.1097/CJI.0000000000000339.
Hirotaka Miyashita, Takahisa Mikami, Sera Satoi, Christina Cruz, Matthew D Galsky

Колит является основным иммуносупрессивным нежелательным явлением, связанным с ингибиторами программируемой клеточной гибели 1 (PD-1) и лиганд белка программируемой клеточной гибели 1 (PD-L1), но риск развития колита с PD-1 по сравнению с ингибиторами PD-L1 недостаточно хорошо описан. Мы провели мета-анализ частоты возникновения колита всех степеней и 3-4 степени при монотерапии ингибиторами PD-1 (ниволумаб, пембролизумаб и цемиплимаб) или ингибиторами PD-L1 (атезолизумаб, авелумаб и дурвалумаб) с использованием модели постоянных эффектов. Мы также провели подгрупповой мета-анализ исследований немелкоклеточного рака легкого (НМРЛ) или уротелиальной карциномы (УК), а также сетевой мета-анализ рандомизированных исследований, сравнивающих ингибиторы PD-1 или PD-L1 с доцетакселом для НМРЛ. Также мы проанализировали базу данных системы отчетности о нежелательных явлениях Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (США), чтобы оценить отношение шансов репортирования по каждому лекарственному препарату. Ингибиторы PD-1 ассоциировались с более высокой частотой всех типов колита и колита 3-4 степени по сравнению с ингибиторами PD-L1 при анализе всех типов рака [1,49% в сравнении с 0,83%, относительный риск; 1,80, 95% доверительный интервал (ДИ); 1,22-2,67 для всех типов колита и 0,85% в сравн. с 0,34%, относительный риск; 2,52, 95% ДИ; 1,46-4,37 для колита 3-4 степени]. Мета-анализ исследований НМРЛ и УК, а также сетевой мета-анализ исследований НМРЛ также свидетельствовали о более высоком риске развития колита при применении ингибиторов PD-1 по сравнению с ингибиторами PD-L1. Отчетное отношение шансов развития колита с применением ингибиторов PD-1 и PD-L1 составило 1,80 (95% ДИ; 1,53-2,14). В указанном мета-анализе клинических исследований, изучающих ингибиторы PD-1 и PD-L1 в солидных опухолях, ингибиторы PD-1 были связаны с более высоким риском развития колита.

Полный текст

Simone Albisinni. Systematic review of neoadjuvant therapy by Immune checkpoint inhibitors before radical cystectomy: where do we stand? Minerva Urol Nefrol. 2020 Sep 29. doi: 10.23736/S0393-2249.20.03833-3.
Simone Albisinni, Fouad Aoun, Romain Diamand, Georges Mjaess, Francesco Esperto, Nieves Martinez Chanza, Thierry Roumeguere, Cosimo De Nunzio

Краткие сведения: Продемонстрировав свою эффективность при метастатическом уротелиальном раке (мУР), ингибиторы иммунных контрольных точек (ИКТ) в настоящее время исследуются в неоадъювантном режиме перед радикальной цистэктомией. В настоящем систематическом обзоре мы анализируем текущие доступные данные и текущие исследования, изучающие эффективность и безопасность неоадъювантной терапии ИКТ при мУР.

Сбор доказательств: Был проведен систематический поиск, включающий комбинацию следующих слов: (неоадъювантная + иммунотерапия) и (мочевой пузырь + рак). В период до 1 января 2020 года поиск был проведен в трех поисковых системах (PubMed, Embase® и Web of Science). Отбор на исследование проводился в соответствии с руководящими принципами PRISMA. После отбора в систематический обзор были включены 9 статей и тезисов, полностью совместимых с PICOS.

Обобщение фактических данных: Исследование PURE-01 показало 37% полный ответ (pT0) после пембролизумаба в неоадъювантном режиме. В исследовании ABACUS атезолизумаб показал полный ответ у 31% пациентов. В обоих исследованиях повышенная экспрессия PD-L1 была связана с улучшением ответа на ИКТ. Кроме того, ИКТ хорошо переносятся с нежелательными явлениями III-IV степени в лишь 6% случаев. В исследовании PURE-01 радикальная цистэктомия после неоадъювантной ИКТ представляет аналогичную частоту осложнений по сравнению с неоадъювантной химиотерапией, при этом лихорадка (n = 35,52%) и кишечная непроходимость (n = 21,31%) являются наиболее распространенными послеоперационными осложнениями. В настоящее время проводятся многочисленные исследования для тестирования ИКТ в условиях неоадъювантной терапии, как отдельно, так и в сочетании с иммунотерапией или химиотерапией.

Заключение: Одноагентные препараты пембролизумаб и атезолизумаб показали благоприятные результаты для ИКТ в условиях неоадъювантной терапии. Пациенты с более высокой опухолевой экспрессией PD-1 и PD-L1, по имеющимся оценкам, демонстрируют более высокий ответ на ИКТ, хотя соответствующий биомаркер еще предстоит идентифицировать. Радикальная цистэктомия, по имеющимся оценкам, не вызывает опасных состояний после лечения ИКТ. Результаты проспективного исследования, продолжающегося в настоящее время, с нетерпением ожидает онкоурологическое сообщество.

Геномная нестабильность сигнатура палиндромных некодирующих соматических мутаций при раке мочевого пузыря
Sophie Vacher, Voreak Suybeng, Elodie Girard, Julien Masliah Planchon, Grégory Thomson, Constance Le Goux, Simon Garinet, Anne Schnitzler, Walid Chemlali, Virginie Firlej, Diane Damotte, Yves Allory, Maud Kamal, Géraldine Pignot, Ivan Bieche

Многочисленные пангеномные исследования выявили изменения в генах, кодирующих белки, и сигнальных путях, участвующих в канцерогенезе мочевого пузыря, в то время как некодирующие соматические изменения остаются слабо изученными. Целью данного исследования было выявление клинических биомаркеров в некодирующих участках у больных раком мочевого пузыря. Ранее мы выявили в опухолях мочевого пузыря две некодирующие мутационные горячие точки, встречающиеся с высокой частотностью (≥30%). Эти мутации расположены близко к генам GPR126 и PLEKHS1 в гуанине или цитозине основного мотива TGAACA, окруженного с обеих сторон полосой палиндромных последовательностей. Здесь мы предполагаем, что такая картина повторяющихся некодирующих мутаций может быть признаком соматической геномной нестабильности, особенно связанной с раком мочевого пузыря. Мы проанализировали 26 дополнительных мутированных некодирующих участков с тем же основным мотивом в когорте из 103 случаев рака мочевого пузыря, состоящей из 44 случаев NMIBC и 59 случаев MIBC, используя плавление с высоким разрешением (ПВР) и секвенирование по Сэнгеру. Пять видов рака мочевого пузыря были дополнительно проанализированы на наличие мутаций белок-кодирующих генов с использованием целевой панели NGS, состоящей из 571 гена. Уровни экспрессии трех членов семейства генов APOBEC3 оценивали с помощью количественной ПЦР с обратной транскрипцией в реальном времени. Некодирующие соматические мутации наблюдались по крайней мере для одного локуса основного мотива TGAACA в 62,1% (64/103) образцов опухоли мочевого пузыря. Эти некодирующие мутации встречались одновременно в опухолях мочевого пузыря, но отсутствовали в опухолях предстательной железы, ВПЧ-положительных плоскоклеточных карциномах головы и шеи и колоректальных опухолях с высокой микросателлитной нестабильностью (МСН-В). Эта сигнатура палиндромных некодирующих соматических мутаций, специфичных для опухолей мочевого пузыря, не была связана с исходом заболевания и чаще встречалась у женщин. Интересно, что эта сигнатура была связана с высокой мутационной нагрузкой опухоли (МНО) и высокими уровнями экспрессии APOBEC3B и интерферон-индуцируемых генов. Мы идентифицировали новый тип соматической геномной нестабильности, нацеленной на локусы основного мотива TGAACA, окруженные палиндромными последовательностями при раке мочевого пузыря. Эта мутационная сигнатура является перспективным кандидатом в клинические биомаркеры для раннего выявления рецидива и основной экономичной альтернативой МНО для мониторинга ответа на иммунотерапию у больных раком мочевого пузыря.

Ключевые слова: рак мочевого пузыря; клинические биомаркеры; сигнатура геномной нестабильности; некодирующая мутация.

Полный текст