Цель: Неоадъювантные клинические исследования, в которых изучалась двойная HER2-блокада пертузумабом и трастузумабом в сочетании с химиотерапией продемонстрировали высокую частоту достижения полного патоморфологического ответа (ППО) при лечении раннего HER2-положительного рака молочной железы (РРМЖ). Наше исследование должно было подтвердить положительный эффект в отношении ППО, полученный в клинических исследованиях, на основе его оценки в условиях реальной клинической практики.

Методы: Многоцентровое ретроспективное исследование пациентов с HER2-положительным РРМЖ, получающих неоадъювантное лечение пертузумабом и трастузумабом в условиях повседневной клинической практики (n = 243). Основной конечной точкой исследования был общий ППО (оППО) (ypT0/is ypN0).

Результаты: В исследовании приняли участие 243 пациента. Пациенты получали пертузумаб и трастузумаб  в комбинации с антрациклинами и таксанами – 74,1% пациентов, с монотерапией таксаном – 11,1% пациентов и с химиотерапией на основе препаратов платины (ХТ) – 14,4% пациентов. Частота достижения оППО составила 66,4%: 71% при лечении антрациклинами и таксанами, 59,3% при монотерапии таксаном и 48,6% при комбинированной терапии препаратами платины. Частота достижения оППО была выше среди пациентов с гормон-рецептор-отрицательными опухолями (80,9%), по сравнению с гормон-рецептор-положительными опухолями (55,4%) (p <0,001). ППО для молочной железы (ypT0/is) был достигнут у 67,6% пациентов. Среди 143 пациентов, у которых наблюдался «радиологически» полный ответ, рППО (62%), 112 (78,3%) пациентов также достигли оППО. Оценка рППО с помощью магнитно-резонансной томографии (МРТ) показала самое высокое прогностическое значение отрицательного результата (NPV) для прогнозирования оППО (83,5%). Операции по сохранению молочной железы были выполнены для 58,7% пациентов. Токсичность 3 и 4 степени наблюдалась у 33 (18,2%) и 12 (6,6%) пациентов соответственно. Смертельных исходов вследствие токсичности зарегистрировано не было.

Заключение: Оценка в реальных условиях клинической практики показывает, что неоадъювантное лечение пертузумабом и трастузумабом в комбинации химиотерапией позволяет достичь сопоставимых или даже более высоких показателей оППО по сравнению с показателями клинических испытаний. Полезный эффект ППО был выше при лечении гормон-рецептор-отрицательных опухолей. Оценка рППО с помощью МРТ показала наилучшие возможности прогнозирования ППО. Кроме того, такой вид неоадъювантной терапии обеспечивает приемлемый профиль безопасности.

Полный текст

Краткие сведения: Лечение трастузумабом связано с кардиотоксичностью. Вопрос о безопасности назначения трастузумаба пациентам, у которых снижена фракция выброса левого желудочка (ФВ) <50%, все еще мало изучен.

Цель: Оценить влияние кардионкологического подхода с точки зрения приверженности к лечению и продолжения лечения опухолей трастузумабом.

Методы и результаты: Проведена ретроспективная оценка внутренних баз данных кандидатов, получающих химиотерапию трастузумабом, с доказанной кардиотоксичностью в соответствии с эхокардиографическими критериями. В конечном итоге, в исследование были включены 84 пациента (возраст 51,7 лет,  доверительный интервал (ДИ) 95%, 49,5-53,8). Пациенты были разделены на две группы, одна из них получала стандартное лечение (n 27), а другая - кардионкологическое (n 57). Исходные значения ФВ были в пределах нормы (60,9, ДИ 95%, 60–61,9%; p = 0,5 между группами). Нижний предел ФВ, отмечаемый во время терапии трастузумабом, был более выражен в группе со стандартным режимом терапии (40,6, ДИ 95%, 37,3-43,9% против 46,3, ДИ 95%, 44,3-48,3%; p = 0,002). При повторном назначении, после выявления кардиотоксичности, все пациенты в кардионкологической группе возобновили и завершили терапию трастузумабом (p <0,0001). Общее снижение ФВ наблюдалось при окончательной оценке (p <0,0001 по сравнению с исходным уровнем). Кардионкологический подход был единственным независимым методом, определяющим показатель ΔФВ с исходного уровня до окончательной оценки (R20,12; p = 0,004). Всего было отмечено 13 (15%) случаев сердечной недостаточности, семь (26%) в группе стандартного лечения и шесть (10%) в группе кардионкологического лечения (p = 0,1). Пациенты в группе кардионкологического лечения имели лучшие исходы (логарифмический критерий хи-квадрат 4,89; p = 0,02).

Заключение: Целенаправленный кардионкологический подход к лечению пациентов с доказанной кардиотоксичностью во время терапии ингибитором HER-2 может благоприятно повлиять на лечение пациентов с раком молочной железы, снижая неблагоприятное воздействие химиотерапии на сердечно-сосудистую систему

Полный текст

Цель: Мы изучили прогностический эффект мутации PIK3CA у HER2-положительных пациентов, включенных в исследование ShortHER.

План эксперимента: В исследование ShortHER рандомизированным отбором были включены 1253 пациента с HER2-положительным раком молочной железы для проведения 9-недельного или годового адъювантного курса лечения трастузумабом в сочетании с химиотерапией. Мутации "горячих точек" PIK3CA в экзонах 9 и 20 были проанализированы с помощью пиросеквенирования. Экспрессию 60 генов, включая гены PAM50, измеряли с помощью платформы nCounter.

Результаты: Мутация гена PIK3CA была обнаружена в 21,7% из 803 генотипированных опухолей. На медианном отрезке периода наблюдения 7,7 лет 5-летняя выживаемость без рецидива заболевания (ВБР) достигла 90,6% у пациентов с мутировавшим геном PIK3CA и 86,2% у пациентов с опухолями с геном PIK3CA дикого типа (Отношение рисков 0,84, ДИ 95% , 0,56–1,27, р = 0,417).  Мутация гена PIK3CA продемонстрировала благоприятный прогностический эффект в HER2-обогащенном подтипе PAM50 (n = 232): 5-летняя ВБР 91,8% против 76,1% (лог-ранг P = 0,049; отношение рисков 0,46, ДИ 95%, 0,21–1,02). HER2-обогащенный подтип с наличием мутации PIK3CA по сравнению с опухолями дикого типа показал более высокое количество инфильтрирующих опухоль лимфоцитов (TIL) и значительную активацию иммунных генов (включая CD8A, CD274, PDCD1 и MYBL2, ген пролиферации, участвующий в иммунных процессах). Высокие значения TIL, а также повышение регуляции PDCD1 и MYBL2 были связаны со значительным улучшением ВБР внутри HER2-обогащенного подтипа (Отношение рисков 0,82, ДИ 95%, 0,68-0,99, P = 0,039 для увеличения TIL на 10%; Отношение рисков 0,81, ДИ 95%, 0,65-0,99, P = 0,049 для экспрессии PDCD1; Отношение рисков 0,72, ДИ 95%, 0,53-0,99, P = 0,042 для экспрессии MYBL2).

Заключение: Мутация PIK3CA не показала прогностических последствий по результатам исследования ShortHER. Для HER2-обогащенного молекулярного подтипа пациенты с опухолями с мутацией PIK3CA показали лучшую ВБП по сравнению с PIK3CA дикого типа, что отчасти может быть объяснено усилением регуляции иммунных генов.

Полный текст

Побочные эффекты со стороны сердечно-сосудистой системы у пациентов с раком молочной железы, проходящих химиотерапию (ХТ), часто возникают из-за высокого кардиотоксического потенциала лечения, в частности доксорубицином (DOXO). Это исследование было направлено на оценку связи уровней различных биомаркеров в плазме с риском кардиотоксичности у женщин с раком молочной железы, получающих химиотерапию на основе DOXO. В этой одноцентровой проспективной когорте были обследованы 80 пациентов с раком молочной железы, которые получали DOXO в качестве лечения рака первой линии. Пациентов обследовали в трех временных точках: до ХТ (T0), через 1 неделю после (T1) и через 12 месяцев после лечения DOXO (T2). Преобладающей гистологической классификацией была внутрипротоковая карцинома, n = 72 (90,0%); наиболее частой молекулярной классификацией была положительная реакция на рецептор эпидермального фактора роста человека 2 типа (HER2+), n = 34 (43,0%). У пациентов, получавших дополнительное лечение трастузумабом (n = 23), не было выявлено связи с кардиоспецифическими биомаркерами. Оценка клинических переменных и лабораторных параметров в T1 и T2 по отношению к T0 показало, что изменение в любой момент времени N-концевого пропептида натрийуретического гормона В-типа (NT-proBNP), триглицеридов и уровней гематокрита продемонстрировало связь с более высоким риском кардиотоксичности. Кроме того, повышенные уровни тропонина I (cTnI) и гликированного гемоглобина (HbA1c) показали независимую связь с возникновением кардиотоксичности. Эти результаты предполагают, что оценка таких лабораторных тестов должна быть включена в стандартную процедуру выявления пациентов с раком молочной железы, получающих лечение DOXO, подверженных риску кардиотоксичности.

Полный текст

Последовательное или одновременное использование двух разных типов агентов, таких как антрациклины и трастузумаб, может усилить повреждение миокарда и сердечную дисфункцию на фоне лечения рака (CTRCD), что часто является результатом комбинированного неблагоприятного воздействия этих двух методов терапии на пациентов с раком молочной железы. Однако связь между клиническими факторами риска и функцией левого желудочка (ЛЖ) у таких пациентов в настоящее время не изучена. Мы обследовали 86 пациентов с раком молочной железы с сохраненной фракцией выброса ЛЖ (ФВЛЖ), получавших антрациклины, трастузумаб или оба препарата. Эхокардиография проводилась до начала лечения и через 16 дней после химиотерапии. В соответствии с текущей согласованной позицией, клинические факторы риска CTRCD были определены следующим образом: суммарная доза доксорубицина> 240 мг/м2, возраст> 65 лет, индекс массы тела> 30 кг/м2, ранее проводимая лучевая терапия, натрийуретический пептид типа B > 100 пг/мл, наличие в анамнезе сердечно-сосудистых заболеваний, фибрилляции предсердий, гипертонии, диабета и курения. Относительное снижение ФВЛЖ после химиотерапии у пациентов с более чем четырьмя факторами риска было значительно больше, чем у пациентов без этих рисков (- 9,3 ± 10,8% против - 2,2 ± 10,2%; p = 0,02). Однако это не относилось к пациентам с двумя или тремя факторами риска и более. Пациенты с более чем четырьмя факторами риска также проявляли тенденцию к более высокой подверженности риску CTRCD, чем пациенты без этих рисков (14,3% против 2,8%; p = 0,12). Более того, относительное снижение ФВЛЖ увеличивалось по мере увеличения факторов риска. Это исследование показало, что с дисфункцией ЛЖ после химиотерапии связаны множественные факторы риска. Таким образом, можно ожидать, что наши результаты будут иметь клиническое значение для улучшения лечения пациентов с раком молочной железы, которым назначена химиотерапия.

Полный текст

Краткие сведения: Рак молочной железы с мутацией генов BRCA1 или BRCA2 чувствителен к ингибиторам поли(АДФ-рибоза)-полимеразы (PARP) и платиносодержащим агентам из-за дефицита системы репарации поврежденной ДНК посредством гомологичной рекомбинации. В этом исследовании мы сравнили велипариб с плацебо в составе комбинированной терапии с карбоплатином и паклитакселом и в монотерапии в том случае, если карбоплатин и паклитаксел были отменены до прогрессирования заболевания, у пациентов с HER2-отрицательным распространенным раком молочной железы и наличием герминативной мутации в генах BRCA1 или BRCA2.

Методы: BROCADE3 - рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование 3 фазы, проведенное в 147 больницах в 36 странах. Включенные в исследование пациенты (в возрасте ≥18 лет) имели гистологически или цитологически подтвержденный распространенный HER2-отрицательный рак молочной железы, герминативные мутации в генах BRCA1 или BRCA2, статус общего состояния по шкале Восточной объединенной онкологической группы (ECOG) - 0-2 балла, и ранее получали не более двух линий химиотерапии по поводу метастатического заболевания. Пациенты были рандомизированы (2:1) с помощью интерактивной системы посредством блочной рандомизации внутри страт (размер блока 3 или 6) на группу, получающую карбоплатин (площадь под кривой концентрации 6 мг/мл в минуту внутривенно) в день 1-й и паклитаксел ( 80 мг/м2 внутривенно) в дни 1, 8 и 15 21-дневного цикла в сочетании с велипарибом (120 мг перорально два раза в день, со 2-го по 5-й день) и группу, в которой к химиопрепаратам добавляли плацебо. Если пациенты прекращали прием карбоплатина и паклитаксела до наступления прогрессирования заболевания, они могли продолжать прием велипариба или плацебо в усиленной дозе (300 мг два раза в день непрерывно, с повышением до 400 мг два раза в день при переносимости) до прогрессирования заболевания. Пациенты из контрольной группы после прогрессирования заболевания могли получать открытую монотерапию велипарибом. Факторами стратификации в исследовании были терапия препаратами платины в анамнезе, наличие метастазов в ЦНС в анамнезе, а также статус рецепторов эстрогена и прогестерона. Первичной конечной точкой была выживаемость без прогрессирования заболевания, оцениваемая исследователями в соответствии с критериями оценки ответа солидных опухолей, версия 1.1. Эффективность терапии оценивалась в группе назначенного лечения, включавшей всех рандомизированных пациентов с централизованно подтвержденной мутацией BRCA, в анализ безопасности были включены все пациенты, получившие хотя бы одну дозу велипариба или плацебо. Исследование продолжается, зарегистрировано на вебсайте ClinicalTrials.gov, NCT02163694.

Результаты: С 30 июля 2014 г. по 17 января 2018 г. было проскринировано 2202 пациента, из которых 513 были рандомизированы и  включены в исследование.   В популяции назначенного лечения (n = 509), 337 пациентов были рандомизированы в группу терапии велипарибом плюс карбоплатин-паклитаксел (группа велипариба) и 172 пациентам -  в группу плацебо плюс карбоплатин-паклитаксел (контрольная группа). Медиана последующего наблюдения на момент прекращения сбора данных (5 апреля 2019 г.) составила 35,7 месяцев (IQR  24,9–43,6) в группе велипариба и 35,5 месяцев (23,1–45,9) в контрольной группе. Медиана выживаемости без прогрессирования составила 14,5 месяцев (ДИ 95%, 12,5-17,7) в группе велипариба по сравнению с 12,6 месяцами (10,6-14,4) в контрольной группе (отношение рисков 0,71 [ДИ 95%, 0,57-0,88], р = 0,0016). Наиболее частыми нежелательными явлениями 3 степени и выше были нейтропения (272 [81%] из 336 пациентов в группе велипариба против 143 [84%] из 171 пациента в контрольной группе), анемия (142 [42%] против 68 [40%]) и тромбоцитопения (134 [40%] против 48 [28%]). Серьезные нежелательные явления наблюдались у 115 (34%) пациентов в группе велипариба по сравнению с 49 (29%) пациентами в контрольной группе. Смертельных исходов вследствие применения исследуемых препаратов зарегистрировано не было.

Интерпретация результатов: Добавление велипариба к высокоактивной платиновой двухкомпонентной терапии с продолжением в виде монотерапии в случае прекращения двухкомпонентной терапии привело к значительному и устойчивому улучшению выживаемости без прогрессирования у пациентов с распространенным раком молочной железы, связанным с герминативной мутацией в генах BRCA. Эти данные указывают на положительный эффект комбинации платины и ингибиторов PARP в указанной популяции пациентов.

Полный текст

Цель: Определить, существует ли взаимосвязь между наличием признаков некроза опухоли по данным МРТ молочной железы до лечения, в том числе количественными характеристиками визуализации, и ответом опухоли на НАХТ при ТНРМЖ.

Методы: В данное ретроспективное исследование были включены 85 пациентов с ТНРМЖ (средний возраст 51,8 ± 13 лет) с результатами МРТ перед НАХТ, которым было выполнено радикальное хирургическое вмешательство в 2010-2018 гг. Каждая МРТ включала Т2-взвешенное, диффузионно-взвешенное (DWI) и динамическое контрастное изображение (DCE). Для каждой индексной карциномы общий объем опухоли, включая некроз (TTV), исключая некроз (TV) и включая только объем некроза (NV) были отмечены на ранней фазе субтракции изображений DCE и DWI. Был произведен расчет NV и %NV. Процентное увеличение на ранних и поздних фазах DCE и кажущийся коэффициент диффузии были получены из значений TTV, TV и NV. Взаимосвязь между некрозом и достижением pCR (полного патоморфологического ответа) оценивали с использованием отношения шансов (ОШ). Мультивариантный анализ был использован для оценки ассоциации прогностического значения некроза со стадией Т и с наличием поражения лимфоузлов. U-критерий Манна-Уитни и площадь под кривой (AUC) использовались для оценки показателей визуализации для различения между pCR и не- pCR.

Результаты: Из 39 пациентов (46%) с некрозом pCR был достигнут у 17, у 22 пациентов pCR достигнут не был. Не было обнаружено взаимосвязи между некрозом и вероятность достижения pCR (ОШ, 0,995; 95% доверительный интервал [ДИ] 0,4–2,3), наличие некроза также не являлось независимым прогностическим фактором в сочетании со стадией T и статусом поражения лимфоузлов при определении стадии (P = 0,46). Ни один из показателей визуализации не отличался значительно у пациентов с некрозом, достигших и не достигших pCR  (AUC <0,6 и P> 0,40).

Заключение: Не обнаружено значимой связи между некрозом по данным МРТ перед лечением или количественными характеристиками визуализации некроза опухоли и ответом на НАХТ у пациентов с ТНРМЖ.

Ключевые слова: диффузионно-взвешенная МРТ; многопараметрическая МРТ; некроз; неоадъювантная терапия; трижды негативный рак молочной железы.

Полный текст

Краткие сведения: Периферическая нейропатия, вызванная химиотерапией (CIPN), является побочным эффектом, ассоциированным с применением таксанов. На настоящий момент отсутствуют эффективные меры профилактики или лечения CIPN, при этом данное нежелательное явление может существенно снижать качество жизни пациентов. Цель данного исследования было подтвердить, что постоянное наложение охлаждающих манжет на руки и ноги предотвращает и смягчает симптомы CIPN.

Методы: В данное проспективное исследование были включены пациенты с раком молочной железы, злокачественными опухолями репродуктивной системы и раком поджелудочной железы, которые еженедельно получали паклитаксел (PTX), PTX/ карбоплатин и наб-паклитаксел (nab-PTX)/гемцитабин по любым показаниям в терапевтической дозе, предусмотренной планом лечения. Аппарат для холодной терапии Hilotherm Chemo представляет собой замкнутую систему с манжетами и трубками, по которым подается охлаждающая жидкость с температурой 10 °C. Мониторинг CIPN проводился с использованием опросника качества жизни Европейской организации по исследованию и лечению рака (издание 3.0), переносимость лечения и побочные эффекты оценивались с использованием Критериев степени тяжести наиболее общих нежелательных явлений (Common Terminology Criteria for Adverse Events) (T4.03 2017).

Результаты: На сегодняшний день в исследование включено 64 пациента. Из них 54 пациента (84%) завершили все циклы охлаждения. Все пациенты хорошо переносили процедуры непрерывного охлаждения. Ни у одного пациента не наблюдалась CIPN выше 2-й степени тяжести, а также не было отмечено серьезных или длительных нежелательных явлений в результате хилотерапии. Медианное время до начала развития CIPN составляло 77 дней для всей популяции пациентов.

Заключение: Хилотерапия обладает хорошей эффективностью и переносимостью и, вероятно, способна предотвратить или уменьшить симптомы CIPN. Мы все еще приглашаем пациентов для участия в исследовании с целью получения дополнительных данных и сбора данных через 3 месяца после окончания химиотерапии. Проспективные исследования доказали свою обоснованность.

Полный текст

Clin Med Insights Oncol. 19 авг 2020;
Wolfgang M Brueckl, Martin Reck, Achim Rittmeyer, Jens Kollmeier, Claas Wesseler, Gunther H Wiest, Petros Christopoulos, Amanda Tufman, Petra Hoffknecht, Bernhard Ulm, Fabian Reich, Joachim H Ficker, Eckart Laack

Краткие сведения: Антиангиогенные препараты показали способность стимулировать иммунную систему и обеспечивать синергетический эффект с химиотерапией. Эффекты могут даже усилиться после терапии ингибиторами контрольных точек иммунного ответа. Цель настоящего анализа заключалась в оценке эффективности применения комбинации рамуцирумаба с доцетакселом (R + D) в качестве терапии третьей линии, после неудачи платиносодержащей химиотерапии первой линии и терапии второй линии ингибиторами контрольных точек иммунного ответа у пациентов с немелкоклеточным раком легкого (НМРЛ) IV стадии.

Методы: Собраны ретроспективные данные из 9 немецких центров торакальной онкологии. В исследование были включены только пациенты, которые получили не менее 1 цикла терапии третьей линии R + D. Были исследованы количество циклов, частота объективного ответа (ЧОО), выживаемость без прогрессирования (ВБП) и общая выживаемость (ОВ).

Результаты: Критериям включения соответствовали 67 пациентов. Терапия третьей линии R + D достигла ЧОО 36% и частоты контроля заболевания (ЧКЗ) 69%. Медиана ВБП терапии третьей линии составила 6,8 месяца с длительностью ответа (ДО) 10,2 месяца. С начала терапии первой линии наблюдалась медиана ОВ 29 месяцев, а с начала терапии третьей линии - медиана ОВ 11,0 месяцев. Случаи непредвиденной токсичности отсутствовали.

Заключение: Терапия R + D является высокоэффективной и безопасной опцией терапии третьей линии после неудачи второй линии лечения ингибиторами контрольных точек иммунного ответа на основе направленных на белок программируемой клеточной смерти 1 / лиганд программируемой клеточной смерти 1 (PD-1/PD-L1) ингибиторов контрольных точек иммунного ответа независимо от гистологии НМРЛ. Поскольку возможен синергетический эффект терапии второй и третьей линий, данная последовательность хорошо подходит пациентам, которые не получали терапию первой линии ингибиторами контрольных точек иммунного ответа. Кроме того, терапию R + D следует продолжать исследовать в качестве варианта терапии второй линии после неудачи комбинации химиотерапии с ингибиторами контрольных точек иммунного ответа в ходе паллиативной терапии первой линии.

Ключевые слова: рак легкого; ингибитор ангиогенеза; ингибитор контрольных точек иммунного ответа; паллиативное лечение; рамуцирумаб.

Полный текст

Oncologist. 29 авг. 2020 г.
Barbara Melosky, Parneet K Cheema, Anthony Brade, Deanna McLeod, Geoffrey Liu, Paul Wheatley Price, Kevin Jao, Devin D Schellenberg, Rosalyn Juergens, Natasha Leighl, Quincy Chu

Краткие сведения:  Мелкоклеточный рак легкого (МРЛ) составляет примерно 15% всех случаев рака легкого, и примерно в 70% случаев устанавливают диагноз МРЛ распространенной стадии (рМРЛ). Хотя рМРЛ обладает высокой чувствительностью к химиотерапии, заболевание обычно прогрессирует очень быстро, и существует острая потребность в новых схемах лечения. В последнее время было исследовано применение ингибиторов контрольных точек иммунного ответа при МРЛ, в настоящем обзоре приведены рекомендации по использованию указанных препаратов при рМРЛ на основании данных клинических исследований фазы III.

Методы: Поиск опубликованной и представленной литературы по данным фазы III по использованию ингибиторов контрольных точек иммунного ответа при рМРЛ осуществлялся с помощью ключевых терминов поиска "small cell lung cancer" AND "checkpoint inhibitors" (OR respective aliases) ("мелкоклеточный рак легкого" И "ингибиторы контрольных точек" (ИЛИ соответствующие синонимы)). Чтобы обеспечить охват наиболее актуальных данных, периодически проводились направленные поиски соответствующих исследований.

Результаты: При проведении анализа источников найдено 6 клинических исследований фазы III, в 4-х из которых оценивалась польза ингибиторов контрольных точек иммунного ответа в сочетании с химиотерапией первой линии, в одном оценивались ингибиторы контрольных точек иммунного ответа в качестве поддерживающей терапии в первой линии, и в одном оценивалась монотерапия ингибиторами контрольных точек иммунного ответа после прогрессирования на фоне химиотерапии на основе препаратов платины. Добавление ипилимумаба или тремелимумаба к терапии первой линии, а также их использование в качестве поддерживающей терапии первой линии не улучшило выживаемость. Два из трех исследований, посвященных применению ингибиторов PD-1/PD-L1 вместе с химиотерапией первой линии на основе препаратов платины, показали значимое и длительное увеличение выживаемости и улучшение качества жизни без непредвиденных результатов безопасности. Ингибиторы PD-1/PD-L1, используемые в качестве поддерживающей терапии первой линии или при более поздних линиях терапии, не улучшили показатели выживаемости. Продолжаются исследования биомаркеров, а также исследования роли ингибиторов контрольных точек иммунного ответа в комплексе с лучевой терапией при локализованной стадии МРЛ.

Заключение: Добавление атезолизумаба или дурвалумаба к химиотерапии первой линии препаратами платины для лечения рМРЛ увеличивает выживаемость и улучшает качество жизни.

Значение для практики лечения: Более десяти лет химиотерапия на основе препаратов платины являлась стандартным лечением распространенного мелкоклеточного рака легкого запущенных стадий (рМРЛ). Шесть последних клинических исследований фазы III, посвященных ингибиторам контрольных точек иммунного ответа, помогли разъяснить роль этих препаратов в данных обстоятельствах. Хотя ингибиторы контрольных точек иммунного ответа оценивались в качестве терапии первой линии, в последующем при поддерживающей терапии первой линии, а также в более поздних линиях, добавление атезолизумаба или дурвалумаба к химиотерапии первой линии препаратами платины явилось единственной схемой лечения, которая значительно улучшила общую выживаемость и повысила качество жизни. Следовательно, данные комбинации следует считать стандартом терапии первой линии рМРЛ. Исследования биомаркеров и исследования роли ингибиторов контрольных точек иммунного ответа при локализированных стадиях заболевания продолжаются.

Ключевые слова: атезолизумаб; дурвалумаб; первая линия; ингибиторы контрольных точек иммунного ответа; мелкоклеточный рак легкого.

Полный текст

Lung Cancer. 2020 Oct; 148:159-165.
Martin Reck, Kostas Syrigos, Skaidrius Miliauskas, Sabine Zöchbauer-Müller, Jürgen R Fischer, Hannes Buchner, Thomas Kitzing, Rolf Kaiser, Dejan Radonjic, Keith Kerr

Цели: Оценить эффективность и безопасность применения комбинации нинтеданиба с доцетакселом у пациентов с распространенным немелкоклеточным раком легкого (НМРЛ) типа аденокарцинома, ранее получавших как химиотерапию, так и иммунотерапию.

Материалы и методы: LUME-BioNIS – это европейское проспективное многоцентровое неинтервенционное исследование пациентов с распространенной немелкоклеточной аденокарциномой легкого, которые начали получать лечение нинтеданибом в сочетании с доцетакселом после химиотерапии первой линии в рутинной практике в соответствии с зарегистрированными показаниями (ЕС) по использованию нинтеданиба. Первичная конечная точка заключалась в том, чтобы исследовать возможность прогнозирования общей выживаемости (ОВ) по молекулярным биомаркерам. Во время последующего наблюдения собирались данные по клиническому или радиологическому прогрессированию и летальным исходам, а также по нежелательным реакциям на лекарственные препараты (НЛР)/нежелательным явлениям (НЯ), заканчивающимся летальным исходом. Здесь мы представляем подгрупповой анализ с оценкой исходов у пациентов, ранее получавших иммунотерапию.

Результаты: Из 260 включенных пациентов 67 (25,8%) ранее получали иммунотерапию и были включены в данный подгрупповой анализ. Иммунотерапию в качестве терапии первой линии ранее получали 20 пациентов (29,9%, в сочетании с химиотерапией у 4 пациентов [6,0%]), а в качестве терапии более поздних линий - 47 пациентов (70,1%), наиболее часто применялся ниволумаб (39 пациентов, 58,2%), атезолизумаб (14 пациентов, 20,9%) и пембролизумаб (11 пациентов, 16,4%). Нинтеданиб в сочетании с доцетакселом получали 10 пациентов (14,9%) в качестве терапии второй линии и в ходе терапии более поздних линий его получали 57 пациентов (85,1%). Медиана ОВ составляла 8,8 месяца (95% доверительный интервал [ДИ]: 7,0-11,5), а медиана выживаемости без прогрессирования (ВБП) 4,6 месяца (95% ДИ: 3,5-5,7). У 55 пациентов, по которым имелись данные, частота объективного ответа и контроль заболевания составили 18,2% и 78,2% соответственно. У 65 пациентов, в отношении которых проводилась оценка безопасности, наиболее частыми НЛР/НЯ во время лечения были следующие: прогрессирование злокачественных новообразований (19 пациентов, 29,2%), диарея (21 пациент, 32,3%) и тошнота (10 пациентов, 15,4%).

Заключение: Нинтеданиб, применяемый в соответствии с зарегистрированными показаниями в рутинной практике в комбинации с доцетакселом показал клиническую эффективность без непредвиденных нежелательных реакций у пациентов, ранее получавших химиотерапию и иммунотерапию первой или более поздних линий. Эти данные дополняют реальные практические доказательства, которые можно использовать при принятии клинических решений по изменению лечебной практики.

Ключевые слова: аденокарцинома; ингибиторы ангиогенеза; карцинома; иммунотерапия; немелкоклеточный рак легкого; наблюдательное исследование; проспективные исследования; исход лечения.

Полный текст

Eur J Cancer. 2020 Oct; 138:193-201.
Elisabeth Quoix, Clarisse Audigier-Valette, Armelle Lavolé, Olivier Molinier, Virginie Westeel, Fabrice Barlesi, Jacques Le Treut, Eric Pichon, Jérôme Dauba, Josiane Otto, Lionel Moreau, Jeannick Madelaine, Patrick Dumont, Jacques Margery, Didier Debieuvre, Patrick Aldo Renault, Jean-Louis Pujol, Alexandra Langlais, Franck Morin, Denis Moro-Sibilot, Pierre-Jean Souquet

Цель: Поддерживающая химиотерапия является обоснованным выбором для пациентов с метастатической немелкоклеточной карциномой легкого (НМРЛ), которая не прогрессирует после индукционной двухкомпонентной химиотерапии с препаратом платины. Тем не менее, исследования, посвященные пациентам пожилого возраста, отсутствуют.

Пациенты и методы: Проведено рандомизированное исследование пациентов в возрасте 70-89 лет с прогрессирующим НМРЛ (без мутаций EGFR и без перестроек ALK), у которых не было прогрессирования после 4 циклов карбоплатина 1 раз в месяц и паклитаксела 1 раз в неделю, чтобы сравнить поддерживающую терапию с применением пеметрекседа (500 мг/м² в 1-й день 21-дневного цикла) у пациентов с неплоскоклеточной карциномой или с применением гемцитабина (1150 мг/м² в 1-й и 8-й день 21-дневного цикла) при плоскоклеточной карциноме с простым наблюдением. У пациентов должен был быть показатель общего состояния (ОС) 0-2, показатель психического статуса >23 и клиренс креатинина ≥45 мл/мин. Первичной конечной точкой была общая выживаемость (ОВ).

Результаты: С мая 2013 г. по октябрь 2016 г. в исследование было включено 632 пациента. Из 328 (52,3%) пациентов, рандомизированных после индукционной терапии, 166 пациентов были включены в группу наблюдения в сравнении с 162 пациентами группы, получающей поддерживающую терапию, 119 из которых получали пеметрексед и 43 гемцитабин. Медиана ОВ с момента рандомизации составила 14,1 месяца (95% доверительный интервал [ДИ]: 12,0-17,0) в группе наблюдения и 14 месяцев (95% ДИ: 10,9-16,9) в группе поддерживающей терапии (p = 0,72). Медиана выживаемости без прогрессирования (ВБП) с момента рандомизации составила 2,7 месяца (95% ДИ: 2,6-3,1) в группе наблюдения в сравнении с 5,7 месяца (95% ДИ: 4,8-7,1) в группе поддерживающей терапии (p < 0,001).

Заключение: Переключение на поддерживающую терапию значительно улучшило ВБП, но не ОВ, таким образом его не следует предлагать пациентам пожилого возраста с распространенным НМРЛ.

Ключевые слова: химиотерапия; пожилой возраст; поддерживающая терапия; НМРЛ.

Полный текст

Biochem Biophys Res Commun. 2020 Sep 1; S0006-291X(20)31444-3
Hiroe Kayatani, Kadoaki Ohashi, Kiichiro Ninomiya, Go Makimoto, Kazuya Nishii, Hisao Higo, Hiromi Watanabe, Hirohisa Kano, Yuka Kato, Takashi Ninomiya, Toshio Kubo, Kammei Rai, Eiki Ichihara, Katsuyuki Hotta, Masahiro Tabata, Yoshinobu Maeda, Katsuyuki Kiura

Ингибиторы тирозинкиназы рецептора эпидермального фактора роста (EGFR-TKI) представляют собой стандарт лечения немелкоклеточного рака легкого (НМРЛ), экспрессирующего мутации EGFR, но при этом неизбежно развитие резистентности. Считается, что в формировании резистентности участвуют устойчивые к лекарствам опухолевые персистирующие клетки. Недавно мы сообщали, что экспрессия HER2 оказывает отрицательное воздействие на время до неудачи терапии у пациентов с НМРЛ с мутацией EGFR. В настоящем исследовании мы выдвинули гипотезу, что HER2 может быть потенциальной целью для альтернативной комбинированной терапии при НМРЛ, экспрессирующем мутации EGFR. Исследование in vitro показало, что уровень экспрессии HER2 не коррелирует с чувствительностью к ингибитору тирозинкиназы рецептора эпидермального фактора роста, эрлотинибу, но показал определенную связь с ингибитором HER2, адо-трастузумаба эмтанзином (T-DM1) на многих клеточных линиях рака легкого с мутацией EGFR. Кроме того, экспрессия HER2 повышалась у опухолевых клеток персистеров в 11-18 клеточной линии, экспрессирующей EGFR L858R, или клеточной линии HCC827, экспрессирующей делецию экзона 19 EGFR после воздействия эрлотинибом in vitro и in vivo. Комбинация эрлотиниба и T-DM1 показала превосходный ингибирующий эффект на пролиферацию клеток в сравнении с воздействиями, которые оказывают эрлотиниб и T-DM1 по отдельности как на клетки 11-18, так и на клетки HCC827 in vitro. Комбинированная терапия также обеспечивает значительное увеличение ингибирующего эффекта на рост опухоли в ксенотрансплантатной модели у мышей, которым были трансплантированы клетки 11-18 или HCC827, в сравнении с эрлотинибом или T-DM1, применяемыми по отдельности. У этих мышей не наблюдалась потеря веса. Данные результаты позволяют предположить, что комбинированная терапия ингибитором тирозинкиназы рецептора эпидермального фактора роста и (EGFR-TKI) и адо-трастузумаба эмтанзином (T-DM1) может быть потенциально перспективной стратегией лечения рака легкого с экспрессией мутаций EGFR.

Ключевые слова: адо-трастузумаба эмтанзин; мутации EGFR; HER2; немелкоклеточный рак легкого.

Полный текст

J Cancer Res Clin Oncol. 9 сент 2020 г.
Di Huang, Pengfei Cui, Ziwei Huang, Zhaozhen Wu, Haitao Tao, Sujie Zhang, Rong Xiang, Yi Hu

Цель: Монотерапия с использованием препаратов против белка программируемой клеточной смерти 1 или его лиганда (анти-PD-1/L1) стала стандартом терапии второй линии при аденокарциноме легкого. Однако, оценка стратегии лечения ингибиторами PD-1/L1 в сочетании с антиангиогенными препаратами еще не проводилась. Настоящее ретроспективное исследование проводилось с целью оценки эффективности и безопасности терапии ингибиторами PD-1/L1 в сочетании с антиангиогеннными препаратами у пациентов с распространенной аденокарциномой легкого в условиях терапии второй или более поздней линии.

Методы: В Главном госпитале НОАК был проведен ретроспективный анализ пациентов с распространенной аденокарциномой легкого, которые получали терапию ингибиторами PD-1/L1 в сочетании с антиангиогенными препаратами или монотерапию ингибиторами PD-1/L1 во второй или более поздних линиях с марта 2015 года по май 2019 года. Оценивалась выживаемость без прогрессирования (ВБП), общая выживаемость (ОВ), частота объективного ответа (ЧОО), частота контроля заболевания (ЧКЗ). Был выполнен многофакторный анализ ВБП и ОВ с помощью метода моделей регрессии пропорциональных рисков Кокса.

Результаты: В исследование были включены 74 пациента. 25 пациентов получали терапию ингибиторами PD-1/L1 в сочетании с антиангиогенными препаратами, а 49 пациентов получали монотерапию ингибиторами PD-1/L1. В группе пациентов, получавших терапию ингибиторами PD-1/L1 в сочетании с антиангиогенными препаратами, частота контроля заболевания (ЧКЗ) была выше, чем в группе пациентов, получавших монотерапию ингибиторами PD-1/L1, (92,0% в сравнении с 46,9%, P = 0,0004). Медиана выживаемости без прогрессирования (ВБП) составила 5,1 месяца в сравнении с 2,0 месяцами (ОР 0,551 [95% доверительный интервал 0,337-0,902], P = 0,002), а медиана общей выживаемости (ОВ) составила 14,3 месяца в сравнении с 8,4 месяца (ОР 0,549 [95% ДИ 0,305-0,990], P = 0,046), соответственно. Многофакторные модели регрессии пропорциональных рисков Кокса показали, что в группе пациентов, получавших терапию ингибиторами PD-1/L1 в комбинации с антиангиогенными препаратами, ВБП увеличилась (ОР 0,541 [95% ДИ 0,298-0,981], P = 0,033). Частота нежелательных явлений 3/4 степени тяжести составила 12% (3/25) в группе пациентов, получавших терапию ингибиторами PD-1/L1 в сочетании с антиангиогенными препаратами, и 6% (3/49) в группе пациентов, получавших монотерапию ингибиторами PD-1/L1.

Заключение: В сравнении с монотерапией ингибиторами PD-1/L1 терапия ингибиторами PD-1/L1 в сочетании с антиангиогенными препаратами может значительно улучшить клинический ответ и увеличить ВБП и ОВ у пациентов с распространенной аденокарциномой легкого, у которых терапия первой и более поздних линий не привела к успешному результату. Для валидации наших выводов нужны дальнейшие проспективные исследования.

Ключевые слова: терапия ингибиторами PD-1; терапия ингибиторами PD-L1; антиангиогенная терапия; аденокарцинома легкого.

Полный текст

PMID: 32877599 DOI: 10.1056/NEJMoa2005493
Reinhard Dummer, Axel Hauschild, Mario Santinami, Victoria Atkinson, Mario Mandalà, John M Kirkwood, Vanna Chiarion Sileni, James Larkin, Marta Nyakas, Caroline Dutriaux, Andrew Haydon, Caroline Robert, Laurent Mortier, Jacob Schachter, Thierry Lesimple, Ruth Plummer, Kohinoor Dasgupta, Eduard Gasal, Monique Tan, Georgina V Long, Dirk Schadendorf

Краткие сведения: В ранее опубликованном первичном анализе данного исследования фазы 3, 12 месяцев адъювантной терапии препаратами дабрафениба и траметиниба привели к значительно более высокой безрецидивной выживаемости, чем плацебо у пациентов с резецированной меланомой III стадии с мутациями BRAF V600E или V600K. Чтобы подтвердить стабильный эффект безрецидивной выживаемости, необходимы более долгосрочные данные.

Методы: Рандомизированная выборка 870 пациентов с резекцией меланомы IIIстадии с мутациями BRAF V600E или V600K, назначение в течение 12 месяцев перорально комбинации дабрафениба (в дозе 150 мг два раза в день) с траметинибом (2 мг один раз в день) или два соответствующих плацебо. Основной конечной точкой исследования была безрецидивная выживаемость. Здесь мы сообщаем о 5-летних результатах безрецидивной выживаемости и выживаемости без отдаленных метастазов как места первого рецидива. Общая выживаемость не анализировалась, поскольку не было достигнуто необходимое количество событий для проведения анализа общей выживаемости.

Результаты: Минимальная продолжительность наблюдения составила 59 месяцев (медиана наблюдения за пациентом – 60 месяцев для комбинации дабрафениба и траметиниба и 58 месяцев для плацебо). Через 5 лет доля пациентов с выживаемостью без рецидивов составляла 52% (95% доверительный интервал [ДИ], 48–58) в группе дабрафениба итраметиниба и 36% (95% ДИ, 32–41) в группе плацебо (отношение рисков для рецидива или смерти 0,51; 95% ДИ от 0,42 до 0,61). Процент пациентов с выживаемостью без отдаленных метастазов составлял 65% (95% ДИ, 61–71) в группе дабрафениба и траметиниба и 54% (95% ДИ, 49–60) в группе плацебо (отношение рисков для отдаленных метастазов или смерти 0,55; 95% ДИ от 0,44 до 0,70). В течение периода наблюдения не сообщалось о клинически значимой разнице между группами в частоте или тяжести серьезных нежелательных явлений.

Выводы: В ходе 5-летнего наблюдения на протяжении фазы 3 исследования с участием пациентов, у которых была резецирована меланома III стадии с мутациями BRAF V600E или V600K, 12 месяцев адъювантной терапии комбинацией препаратов дабрафениба и траметиниба привели к увеличению продолжительности жизни без рецидивов или отдаленных метастазов, относительно плацебо, без явных долгосрочных токсических эффектов. (Финансируется GlaxoSmithKline и Novartis; номер COMBI-AD ClinicalTrials.gov, NCT01682083; номер EudraCT, 2012-001266-15.).

Авторские права © 2020 Massachusetts Medical Society.

Полный текст

Sci Rep. 2020 Sep 3; 10(1):14607. PMID: 32884119 PMCID: PMC7471311 DOI: 10.1038/s41598-020-71788-z
Marina Amaral de Ávila Machado, Cristiano Soares de Moura, Kelvin Chan, Jeffrey R Curtis, Marie Hudson, Michal Abrahamowicz, Rahima Jamal, Louise Pilote, Sasha Bernatsky

«Реальная» популяция пациентов с метастатической меланомой не полностью представлена в клинических испытаниях, изучающих ингибиторы контрольных точек. Мы описали прекращение терапии в сплошной популяционной когорте взрослых с метастатической меланомой, которые начали терапию пембролизумабом, ниволумабом или ниволумабом/ипилимумабом с января 2015 года по август 2017 года. Прекращение терапии было определено как разрыв между дозами более 120 дней и/или начало другой терапии рака. Мы оценили соотношение частоты прекращения терапии для конкретных препаратов с поправкой на возраст, пол, сопутствующие заболевания, использование медицинских услуг и предыдущие варианты лечения рака. Мы включили 876 пациентов с метастатической меланомой, начавших лечение пембролизумабом (44,3%), ниволумабом/ипилимумабом (31,2%) и ниволумабом (24,5%). Через 12 месяцев наблюдения вероятность прекращения терапии составила 49,9% (95% доверительный интервал, ДИ 43,6-56,5) для пембролизумаба, 58,8% (95% ДИ 50,5-67,3) для ниволумаба и 59,2% (95% ДИ 51.7-66.8) для ниволумаба/ипилимумаба. Стратифицированный анализ, основанный на предшествующей терапии рака, метастазах в головной мозг на исходном уровне и по полу, показал аналогичные тенденции. В многофакторном анализе, по сравнению с пембролизумабом, пациенты, начинающие лечение ниволумабом (соотношение частот 1,38, 95% ДИ 1,08–1,77) или ниволумабом/ипилимумабом (соотношение показателей 1,30, 95% ДИ 1,02–1,65), с большей вероятностью прекращали терапию. Наши результаты указывают на частое прекращение приема ингибиторов контрольных точек в течение первого года. Более низкая частота прекращения приема пембролизумаба должна быть подтверждена в дальнейших исследованиях.

Полный текст

PMID: 32875931 DOI: 10.1080/09546634.2020.1817838
Victor Desmond Mandel , Matelda Medri, Ausilia Maria Manganoni, Laura Pavoni, Francesco De Rosa, Simone Ribero, Flavia Foca, Daniele Andreis, Laura Mazzoni, Serena Magi, Francesca Farnetani, Marco Palla, Paola Ulivi, Ignazio Stanganelli

Краткие сведения: Внедрение таргетных методов терапии метастатической меланомы с мутацией BRAF было связано с различными кожными нежелательными явлениями (НЯ).

Цели: Описать тип, частоту и тяжесть кожных нежелательных явлений, связанных с вемурафенибом; понять связь между НЯ и эффективностью вемурафениба с точки зрения медианы общей выживаемости (ОВ) и медианы выживаемости без прогрессирования (ВБП); для определения молекулярных характеристик лиц, ответивших на длительное время.

Методы: В данное наблюдательное ретроспективное моноцентровое исследование включены все последовательно выявленные пациенты с неоперабельной меланомой III или IV стадии и мутацией BRAF V600E, которые начали лечение вемурафенибом в период с мая 2012 г. по май 2014 г.

Результаты: В исследовании участвовали 62 пациента со средним возрастом 56 лет (диапазон 26–82), которые получали вемурафениб в течение среднего периода в 7,9 месяцев (диапазон 0,8–63,7). В этой когорте 45 пациентов имели не менее одного кожного НЯ, 12 снизили дозу из-за кожной токсичности, и только один сначала уменьшил, а затем прекратил терапию. У лиц с выживаемостью в течение длительного периода времени, не было обнаружено специфических молекулярных биомаркеров.

Выводы: Среди лиц с выживаемостью в течение длительного времени кожные нежелательные явления отмечаются в целом как менее частые и менее тяжелые. Результаты многофакторного анализа показали, что наличие хотя бы одной токсичности второй степени является защитным фактором с точки зрения ВБП, но не с точки зрения ОВ.

Ключевые слова: меланома; пациент, перенесший рак; побочные эффекты и нежелательные реакции, связанные с препаратом; долгосрочные побочные эффекты; длительный уход; меланома, злокачественная кожная опухоль; протоонкогенные белки B-raf; кожные новообразования; выжившие; вемурафениб.

Полный текст

The Lancet Oncology, сентябрь 2020 г.
Kyung-Hun Lee , Michael S Lee

Благодарим Xu Yang и коллег за содержательный комментарий. Мы готовы подтвердить, что комбинация атезолизумаба с бевацизумабом приводит к успешному лечению неоперабельной гепатоцеллюлярной карциномы.

Как сообщают Yang и коллеги, наш протокол позволял продолжать лечение после прогрессирования заболевания, если исследователь отмечал клиническую пользу такой терапии. Мы планируем оценить эффективность и безопасность в этой подгруппе в ходе будущего анализа. Мы также подтверждаем необходимость проведения будущих оценок данных о безопасности с длительным наблюдением.

Мы признательны Yang и коллегам за то, что они обратили особое внимание на включение нами в исследование группы пациентов с макрососудистой инвазией ветви главной портальной вены, инвазией желчных протоков или, как минимум, 50% поражением печени (и другими сочетаниями этих нарушений). У этих пациентов, представляющих достаточно частые случаи в клинической практике, отмечается плохой прогноз с острой необходимостью коррекции терапии, но, как правило, они исключаются из других исследований неоперабельной гепатоцеллюлярной карциномы фазы 3. Заслуживает упоминания последовательная оценка частоты ответа у пациентов групп высокого риска или с отсутствием высокого риска.

Как и Yang с коллегами, мы заинтересованы в изучении органоспецифических ответов на основании клинических наблюдений и органоспецифической иммунной регуляции и планируем рассмотреть эти вопросы в будущем.

Мы придерживаемся мнения, что дополнительные исследования по выявлению биомаркеров, прогнозирующих эффективность иммунотерапии, имеют важное значение. В ходе нашего исследования клинический ответ на атезолизумаб и бевацизумаб наблюдался независимо от PD-L1-статуса. В ходе поискового исследования у пациентов с высокой экспрессией VEGFR2 и регуляторных Т-клеток или с признаками миелоидного воспаления отмечались лучшие показатели выживаемости без прогрессирования заболевания при приеме атезолизумаба и бевацизумаба, чем при монотерапии атезолизумабом. Данные, полученные из более крупной рандомизированной выборки образцов, могут помочь определить предиктивный биомаркер для выбора оптимальной методики лечения.

И, конечно, мы подтверждаем важность доступа пациентов к этим новым комбинациям препаратов, что тем более актуально с учетом особенно большого числа тяжелых случаев гепатоцеллюлярной карциномы в Азии и странах Африки к югу от Сахары.к этим новым комбинациям препаратов, что тем более актуально с учетом особенно большого числа тяжелых случаев гепатоцеллюлярной карциномы в Азии и странах Африки к югу от Сахары.

Полный текст

Xu Yang, Dongxu Wang, Jianzhen Lin, Xiaobo Yang, Haitao Zhao

Мы с оптимизмом относимся к многообещающим результатам, о которых сообщил Michael S Lee и его коллеги, в отношении использования атезолизумаба в комбинации с бевацизумабом или без бевацизумаба (исследование GO30140) у пациентов с неоперабельной гепатоцеллюлярной карциномой. Исследователи обнаружили, что комбинация атезолизумаба с бевацизумабом показала многообещающую эффективность (частота объективного ответа 36% [95% ДИ 26-46]) в группе A (несравнительное исследование); комбинация также привела к увеличению выживаемости без прогрессирования (5,6 месяцев [95% ДИ 3,6–7,4] по сравнению с показателем  3,4 месяцев [1,9–5,2]; соотношение риска 0,55 [80% ДИ 0,40–0,74], p = 0,011) в группе F (рандомизированная группа) у пациентов с монотерапией неоперабельной гепатоцеллюлярной карциномы атезолизумабом. За этим исследованием фазы 1b последовало успешное исследование фазы 3 (исследование IMbrave150), которое показало более длительную общую выживаемость и выживаемость без прогрессирования при терапии атезолизумабом в комбинации с бевацизумабом, в сравнении с терапией сорафенибом, что указывает на обновленную схему системной терапии первой линии для пациентов с неоперабельной гепатоцеллюлярной карциномой, которая была одобрена Управлением по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств (США). Однако в отношении этой комбинированной терапии у нас еще остались вопросы и предложения.

Во-первых, для длительного выживания может иметь значение продолжительность лечения. В группе A с длительным последующим наблюдением медиана выживаемости без прогрессирования составляла 7,3 месяца (95% ДИ 5,4–9,9), а медиана длительности лечения атезолизумабом составляла 8,3 месяца (МКР 3,4–12,5) и бевацизумабом 8,2 месяца (2,8–12,2). Эти результаты указывают на то, что непрерывная терапия даже при прогрессировании может привести к улучшению клинических показателей, что подтверждается исследованием IMbrave 150. Однако во время последующего наблюдения следует контролировать нежелательные явления, особенно серьезные иммуноопосредованные нежелательные явления (такие как пневмония) и нежелательные явления, связанные с приемом ингибитора фактора роста эндотелия сосудов (такие как кровотечение или гипопротеинемия), а также учитывать соотношение затраты/эффективность.

Во-вторых, данное исследование показало, что комбинация атезолизумаба с бевацизумабом обеспечивала клинически значимую пользу, независимо от опухолевой нагрузки, при этом у пациентов с заболеванием, сопряженным с высоким риском (определенных как пациенты с инвазией желчных протоков, инвазией главной портальной вены или поражением печени 50% или более), наблюдались такие же результаты, как и у пациентов с более низким уровнем риска развития заболевания¹. Однако процент пациентов с заболеванием, сопряженным с высоким риском в группе A, составлял только 25%, что говорит о том, что данный вывод не относится к устойчивым оценкам. По итогам многих исследований было обнаружено, что у пациентов с гепатоцеллюлярной карциномой с метастазами в легкие или лимфоузлы даже наблюдалась выше частота объективного ответа на монотерапию ингибиторами контрольных точек иммунного ответа (ICI). Однако у таких пациентов метастазы обычно небольшие и вероятно лучше отвечают на прием ICI. Таким образом, при терапии на основе ингибиторов контрольных точек (ICI) может потребоваться дополнительная оценка других индексов опухолевой нагрузки (в частности, показателя опухолевой нагрузки).

И наконец, несмотря на то, что эффект от комбинации атезолизумаба с бевацизумабом достаточно перспективен, многие пациенты еще не отвечают на нее. С учетом неоднородности данных о пользе, доступности препарата и стоимости, в реальной практике биомаркеры (такие как экспрессии PD-L1 и вирусной инфекции гепатита С) могут быть полезны для прогнозирования того, какие пациенты с гепатоцеллюлярной карциномой могут получить пользу от терапии ICI-ингибиторами.

Полный текст

Richard S. Finn, M.D., Shukui Qin, M.D., Masafumi Ikeda, M.D., Peter R. Galle, M.D., Michel Ducreux, M.D., Tae-You Kim, M.D., Masatoshi Kudo, M.D., Valeriy Breder, M.D., Philippe Merle, M.D., Ahmed O. Kaseb, M.D., Daneng Li, M.D., Wendy Verret, Ph.D

Краткие сведения: Комбинация атезолизумаба с бевацизумабом показала обнадеживающие данные противоопухолевой активности и безопасности у пациентов, участвующих в исследовании фазы 1b с неоперабельной гепатоцеллюлярной карциномой.

Методы: В ходе глобального открытого исследования фазы 3 пациенты с неоперабельной гепатоцеллюлярной карциномой, ранее не принимавшие системное лечение, были рандомизированно разделены в соотношении 2:1 для получения либо комбинации атезолизумаба с бевацизумабом, либо сорафениба до появления неприемлемого токсического воздействия или потери клинической пользы. Сопутствующими основными конечными точками были показатели общей выживаемости и выживаемости без прогрессирования в популяции с назначенным лечением на основе независимой оценки выживаемости (контрольного учреждения) в соответствии с критериями оценки ответа солидных опухолей на лечение, версия 1.1 (RECIST 1.1).

Результаты: Популяция с назначенным лечением была представлена группой из 336 пациентов, которые получали комбинацию атезолизумаба с бевацизумабом, и группой из 165 пациентов, получавших сорафениб. Во время первичного анализа (29 августа 2019 года) отношение рисков летального исхода в группе комбинации атезолизумаба с бевацизумабом по сравнению с группой монотерапии сорафенибом составляло 0,58 (95% доверительный интервал [ДИ], 0,42–0,79; P<0,001). Общая выживаемость за 12 месяцев составила 67,2% (95% ДИ, 61,3–73,1) в группе комбинации атезолизумаба с бевацизумабом и 54,6% (95% ДИ, 45,2–64,0) в группе сорафениба. Медиана выживаемости без прогрессирования составила 6,8 месяцев (95% ДИ, 5,7–8,3) и 4,3 месяца (95% ДИ, 4,0–5,6) в соответствующих группах (отношение рисков прогрессирования заболевания или летального исхода, 0,59; 95% ДИ, 0,47–0,76; P<0,001). Нежелательные явления степени 3 или 4 возникли у 56,5% из 329 пациентов, получивших, как минимум, одну дозу атезолизумаба с бевацизумабом, и у 55,1% из 156 пациентов, получивших, как минимум, одну дозу сорафениба. Артериальная гипертензия 3 или 4 степени наблюдалась у 15,2% пациентов в группе комбинации атезолизумаба с бевацизумабом, однако другие токсические эффекты высокой степени тяжести были нечастыми.

Выводы: У пациентов с неоперабельной гепатоцеллюлярной карциномой атезолизумаб в сочетании с бевацизумабом привел к лучшим результатам общей выживаемости и выживаемости без прогрессирования, чем в группе сорафениба. (Спонсор F. Hoffmann–La Roche/Genentech; ClinicalTrials.gov number, NCT03434379)

Полный текст

J Natl Cancer Inst, 2020 Sep 8; PMID: 32898239 DOI: 10.1093/jnci/djaa119
Howard Lim, Ravi Ramjeesingh, Dave Liu, Vincent C Tam, Jennifer J Knox, Paul B Card, Brandon M Meyers

Краткие сведения: Системная терапия гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК), основным эффективным агентом которой стал сорафениб, ингибитор тирозинкиназы, оставалась неизменной более десяти лет, хотя результаты исследований фазы III таргетной терапии появились совсем недавно. В данном обзоре рассматриваются доступные данные фазы III об использовании и секвенировании таргетной терапии при промежуточной и распространенной ГЦК, отвечающей на применение нелокорегиональной терапии (LRT), и обсуждается значимость для клинической практики.

Методы: Опубликованная и приведенная литература по представлению данных фазы III о целевой терапии в отношении распространенной ГЦК, которая не отвечала на применение локорегиональной терапии, была идентифицирована с использованием ключевых поисковых терминов «гепатоцеллюлярный рак» И «распространенный» И «целевая терапия» И «фаза III» ИЛИ соответствующие синонимы (PRISMA).

Результаты: В ходе десяти исследований фазы III оценивалась целевая терапия первой линии, в ходе восьми исследований оценивался эффект сорафениба. В первой линии комбинация атезолизумаба с бевацизумабом статистически значимо улучшила общую выживаемость (ОВ) и исходы по оценкам пациентов, по сравнению с сорафенибом, в то время как ленватиниб продемонстрировал также положительный показатель ОВ. После прогрессирования после приема сорафениба статистически значимые улучшения ОВ по сравнению с плацебо наблюдались в отношении кабозантиниба и регорафениба у неотобранных пациентов и в отношении рамуцирумаба у пациентов с исходным уровнем α-фетопротеина ≥400 нг/мл. Исходя из улучшенных показателей ОВ и ОСП, комбинация атезолизумаба с бевацизумабом оказалась предпочтительным лечением первой линии при промежуточной или распространенной ГЦК, не поддающейся LRT. Данные фазы III, позволяющие определить последовательность дальнейших направлений лечения, отсутствуют. Таким образом, предлагаются принципы секвенирования, которые могут использоваться для выбора лечения. Текущие исследования продолжат обеспечивать данными об оптимальных способах терапии.

Выводы: Множественные целевые методы лечения улучшили показатели ОВ при промежуточной или распространенной ГЦК, не отвечающей на LRT, хотя оптимальные условия секвенирования являются предметом продолжающихся исследований.

Ключевые слова: гепатоцеллюлярная карцинома; ингибиторы фактора роста сосудистого эндотелия; комбинированная терапия; ингибиторы контрольных точек иммунного ответа; метастатическое или местнораспространенное заболевание; таргетная терапия; ингибиторы тирозинкиназы.

Полный текст

Mol Oncol . 2020 Sep 1.
Meiying Cui, Yuchen Han, Pan Li, Jianying Zhang, Qiuxiang Ou, Xiaoling Tong, Ruiying Zhao, Nan Dong, Xue Wu, Wencai Li, Guozhong Jiang

О перестройках гена ROS1 сообщалось при различных типах рака, в том числе при немелкоклеточном раке легкого (НМРЛ) с заметно более высокой распространенностью при аденокарциноме легкого. Ингибиторы тирозинкиназ: кризотиниб, лорлатиниб и энтректиниб, показали благоприятный профиль эффективности при лечении НМРЛ с перестройкой ROS1. Мы провели ретроспективную оценку 17 158 пациентов с НМРЛ, чьи образцы опухолей и/или циркулирующие внеклеточные ДНК прошли комплексное геномное профилирование. В целом, было выявлено 258 уникальных пациентов с перестройками гена ROS1, что представляет собой общий уровень распространенности около 1,5% у впервые диагностированных пациентов и у пациентов с рецидивом НМРЛ. Наиболее частым партнером по слиянию с ROS1 был CD74 (38%), далее следует ERZ (13%), SDC4 (13%), SLC34A2 (10%) и другие партнеры по слиянию с более низкой частотой, в том числе TPM3, MYH9 и CCDC6. Точки разрыва возникали в следующих интронах гена ROS1: интрон 33 (37%), 31 (25%), 32 (17%), 34 (11%),  без очевидных горячих точек. Наиболее частые слияния CD74 (63%) и  EZR (50%) отмечались с 33 интроном ROS1, при этом 31 интрон ROS1 наиболее часто сливался с SDC4 (79%) и SLC34A2 (81%). Выживаемость без прогрессирования (ВБП) на фоне приема кризотиниба не имела значимых отличий между вариантами слияния при разрывах в разных интронах ROS1, также не было значимого отличия в показателях ВБП между группами пациентов с CD74-ROS1 и без CD74-ROS1. Более того, мутации TP53 наиболее часто отмечались у пациентов, у которых наблюдалось прогрессирование на фоне кризотиниба, мутации TP53 в значительной мере ассоциируются с более короткой ВБП на фоне кризотиниба. Мутации ROS1, в том числе G2032R, наблюдались примерно в 33% образцов, полученных после терапии кризотинибом. В целом, мы сообщаем о распространенности слияний ROS1 в крупной популяции пациентов с НМРЛ и эффективности кризотиниба при лечении пациентов с НМРЛ, ассоциированным с перестройкой ROS1.

Ключевые слова: ROS1; кризотиниб; слияние генов; секвенирование нового поколения; немелкоклеточный рак легкого.

Полный текст

PESMO Open 2020 Sep; 5(5):e000867.
Elena Ardini, Salvatore Siena

28 мая 2020 года Комитет по лекарственным препаратам для медицинского применения (CHMP) Европейского агентства по лекарственным средствам (EMA) рекомендовал выдать регистрационное удостоверение для энтректиниба (Розлитрек) для лечения пациентов, солидные опухоли которых содержат нейротрофную рецепторную тирозинкиназу (NTRK), или для пациентов с распространенным немелкоклеточным раком легкого (НМРЛ) с положительным слиянием ROS1¹. Исходя из всех показаний, энтректиниб представляет собой новый терапевтический вариант для лечения взрослых и детей в возрасте 12 лет и старше, с солидными опухолями, с положительным результатом слияния NTRK, у которых выявлены местнораспространенные, метастатические опухоли или хирургическая резекция которых может привести к серьезной инвалидизации, и для пациентов, которые ранее не получали ингибиторы TRK, у которых не определены удовлетворительные варианты лечения. Кроме того, энтректиниб показан в качестве монотерапии для лечения взрослых пациентов с позитивным слиянием ROS1, распространенным НМРЛ, ранее не получавших ингибиторы ROS1.

Текущая рекомендация CHMP основана на анализе объединенных результатов четырех клинических исследований, ключевых клинических исследований фазы II STARTRK-2, ALKA-372–001 и STARTRK-1 фазы I, а также педиатрических исследований STARTRK-NG фазы I/II ². В целом в этих исследованиях эффективность энтректиниба наблюдалась у пациентов с местнолокализованными или метастатическими опухолями с положительным результатом слияния NTRK, с частотой объективного ответа (ЧОО) 63,5% и средней длительностью ответа (ДО) 12,9 месяцев². Клиническая польза, сообщаемая для нескольких различных типов опухолей с положительным слиянием NTRK, является, по нашему мнению, очень убедительным доказательством и подтверждает одобрение энтректиниба при солидных опухолях с перестройками NTRK независимо от локализации. Это одобрение будет представлять собой второй случай после ларотректиниба, когда EMA предоставило одобрение, основанное на общем молекулярном изменении для разных типов опухолей вне зависимости от гистологии опухоли. У пациентов с распространенным НМРЛ с положительным результатом слияния ROS1, участвующих в исследовании, энтректиниб достиг ЧОО в 73,4% случаев со средней медианой длительности ответа (ДО) 16,5 месяцев (14,6–28,6 месяцев)². Важно отметить, что ЧОО 67,1% наблюдалась в подгруппе пациентов с наличием метастазов в центральную нервную систему (ЦНС) на исходном уровне, что может быть согласовано с эффективным проникновениеи энтректиниба в ткани головного мозга, которое он продемонстрировал во время доклинической оценки³, а затем это подтвердилось в клинических испытаниях². Наиболее частыми побочными реакциями были утомляемость, запор, дисгевзия, отек, головокружение, диарея, тошнота, расстройства нервной системы (дизестезия), одышка (одышка), анемия, увеличение веса, повышение уровня креатинина в крови, боль, когнитивные нарушения, рвота, кашель и лихорадка¹. В свете этих клинических результатов и в контексте подтверждения со стороны прецизионной онкологии, одобрение энтертиниба EMA расширяет возможности лечения рака препаратом, который селективно нацелен на перестройки гена ROS1 и гена NTRK с тканенезависимым механизмом экспресии.

Полный текст

Lancet Oncol. 2020 Sep 10; doi: 10.1016/S1470-2045(20)30445-9. Online ahead of print
Aurélien Marabelle, Marwan Fakih, Juanita Lopez, Manisha Shah, Ronnie Shapira-Frommer, Kazuhiko Nakagawa, Hyun Cheol Chung, Hedy L Kindler, Jose A Lopez-Martin, Wilson H Miller Jr, Antoine Italiano, Steven Kao, Sarina A Piha-Paul, Jean-Pierre Delord, Robert R McWilliams, David A Fabrizio, Deepti Aurora-Garg, Lei Xu, Fan Jin, Kevin Norwood, Yung-Jue Bang

Краткие сведения: Проведение ретроспективной оценки корреляции мутационной нагрузки опухоли (TMB) с ответом на блокаду иммунных контрольных точек. Мы проспективно исследовали связь высокой мутационной нагрузки опухолевой ткани (tTMB-high) с исходами в десяти когортах, специфичных для опухолевого типа, из исследования KEYNOTE-158 фазы 2, в котором оценивали моноклональные антитела анти-PD-1 пембролизумаба у пациентов, ранее получавших лечение, с распространенными солидными опухолями.

Методы: В мультикогортное открытое нерандомизированное исследование фазы 2 KEYNOTE-158 были включены пациенты из 81 исследовательского института и местных учреждений здравоохранения в 21 стране Африки, Америки, Азии и Европы. Удовлетворяющие критериям отбора пациенты были в возрасте 18 лет и старше, имели гистологически или цитологически подтвержденную неизлечимую солидную опухоль (т.е. неоперабельную или метастатическую, или и то, и другое) (подходящими типами опухолей были анальная, билиарная, цервикальная, эндометриальная, мезотелиома, нейроэндокринная, слюнных желез, мелкоклеточный рак легкого, опухоль щитовидной железы и вульвы), прогрессирование или непереносимость одной или нескольких линий стандартной терапии, имели поддающееся измерению заболевание в соответствии с критериями оценки ответа на солидные опухоли (RECIST; версия 1.1), оцененными независимой центральной радиологической экспертизой, статус 0 или 1 по шкале оценки онкологического больного ECOG, ожидаемая продолжительность жизни не менее 3 месяцев, адекватная функция органа и наличие образца опухоли для анализа биомаркеров. Участники получали пембролизумаб 200 мг внутривенно каждые 3 недели до 35 циклов. TMB (tTMB) опухолевых тканей оценивали в фиксированных формалином образцах опухолей, залитых парафином, с использованием анализа FoundationOne CDx (Foundation Medicine, Кембридж, Массачусетс, США). Предварительно заданное определение статуса tTMB-high составляло не менее 10 мутаций на мегабазу. Основной конечной точкой была доля пациентов с объективным ответом (полным или частичным) в соответствии с критериями оценки ответа на солидные опухоли (версия 1.1) по данным независимого центрального комитета. Данный заранее определенный анализ оценивал связь между противоопухолевой активностью и tTMB у пролеченных пациентов с помощью поддающихся оценке данных tTMB. Эффективность оценивалась у всех участников, которые получили хотя бы одну дозу пембролизумаба, имели поддающиеся оценке данные tTMB и были включены как минимум за 26 недель до прекращения сбора данных (27 июня 2019 г.), безопасность оценивалась у всех участников, получивших хотя бы одну дозу пембролизумаба и имевших статус tTMB-high. Исследование KEYNOTE-158 зарегистрировано на ClinicalTrials.gov, NCT02628067, и продолжается в настоящее время.

Результаты: В период с 15 января 2016 г. по 25 июня 2019 г. в исследование приняли участие 1073 пациента. На момент прекращения сбора данных (27 июня 2019 г.) 1066 участников прошли курс лечения, из которых 805 (76%) была определена ТМВ, а 105 (13%) из 805 имели статус tTMB-high и составили популяцию безопасности. 1050 (98%) из 1066 пациентов, включенных в исследование не менее чем за 26 недель до окончания сбора данных, из которых 790 (75%) проведена оценка ТМВ, были включены в анализ эффективности. 102 (13%) из этих 790 пациентов имели статус tTMB-high (≥10 мутаций на мегабазу), а 688 (87%) пациентов имели статус не-tTMB-high (<10 мутаций на мегабазу). Медиана последующего наблюдения составила 37,1 месяца (МКР 35,0–38,3). Объективные ответы наблюдались у 30 (29%; 95% ДИ 21-39) из 102 пациентов в группе с высоким tTMB и у 43 (6%; 5-8) из 688 пациентов в группе без tTMB. 11 (10%) из 105 пациентов имели серьезные нежелательные явления, связанные с терапией. 16 (15%) участников имели связанное с лечением нежелательное явление 3-5 степени, из которых колит был единственным таким нежелательным явлением, которое произошло более чем у одного пациента (n = 2). У одного пациента была пневмония со смертельным исходом, которая, по оценке исследователя, была связана с воздействием терапии.

Интерпретация результатов: Статус tTMB-high определяет подгруппу пациентов, которые могут проявлять устойчивый опухолевый ответ на монотерапию пембролизумабом. tTMB может быть новым и полезным прогностическим биомаркером ответа на монотерапию пембролизумабом у пациентов с ранее леченными рецидивирующими или метастатическими распространенными солидными опухолями.

Полный текст

Curr Opin Oncol. 2020 Aug 19
Shristi Upadhyay Banskota, Nabin Khanal, Vijaya Raj Bhatt

Цель обзора: выбор терапии у пожилых людей с острым миелоидным лейкозом (ОМЛ) может быть сложной задачей из-за более высокой частоты встречаемости цитогенетических и молекулярных особенностей высокого риска, придающих химиорезистентность, и плохого функционального статуса, что приводит к увеличению токсичности, связанной с лечением. Цель этого обзора - осветить последние достижения персонализированной медицины в борьбе с ОМЛ, обещающие улучшить результаты у пожилых людей.

Текущие выводы: Использование секвенирования следующего поколения для выявления и таргетирования влияющих мутаций может повлиять на выбор терапии у одной трети пациентов и привести к более высокому уровню ответа, а также выживаемости по сравнению с теми, кто не получает таргетную терапию. Пероральная таргетная терапия доступна для ОМЛ с мутациями IDH 1, IDH2 или FLT3. Низкоинтенсивные схемы на основе венетоклакса показали высокие показатели ответа при ОМЛ, особенно среди пациентов с мутациями NPM1 и IDH2; ответы часто бывают длительными и связаны с минимальным отрицательным эффектом остаточной болезни (MRD). Многочисленные исследования продемонстрировали прогностическое значение MRD проточной цитометрии с потенциальным влиянием на последующую терапию.

Резюме: Новые подходы к стратификации риска ОМЛ, оценке MRD и подходу персонализированной медицины открывают большие перспективы для улучшения выживаемости и качества жизни пожилых людей.

G.D.Demetri, C.R.Antonescu, B.Bjerkehagen, J.V.M.G.Bovée, K.Boye, M.Chacón, A.P.Dei Tos, J.Desai, J.A.Fletcher, H.Gelderblom, S.George, A.Gronchi, R.L.Haas, N.Hindi, P.Hohenberger, H.Joensuu, R.L.Jones, I.Judson, Y.-K. Kang, A. Kawai, A.J. Lazar, A. Le Cesne, R. Maestro, R.G. Maki, J. Martín, S. Patel, F. Penault-Llorca, C. Premanand Raut, P. Rutkowski, A. Safwat, M. Sbaraglia, I.-M. Schaefer, L. Shen, C. Serrano, P. Schöffski, S. Stacchiotti, K. Sundby Hall, W.D. Tap, D.M. Thomas, J. Trent, C. Valverde, W.T.A. van der Graaf, M. von Mehren, A. Wagner, E. Wardelmann, Y. Naito, J. Zalcberg, J.-Y.Blay

Саркомы представляют собой гетерогенную группу злокачественных новообразований с дифференцированными мезенхимальными линиями. Открытие слияния генов нейротрофных рецепторных тирозинкиназ (NTRK) в качестве тканенезависимых онкогенных факторов привело к новым персонализированным методам лечения для подгруппы пациентов с саркомой в виде ингибиторов тропомиозин-рецепторных киназ (TRK). Перестройки гена NTRK и химерные транскрипты могут быть обнаружены с помощью различных методов молекулярно-генетического анализа, в то время как экспрессия белка TRK может быть продемонстрирована с помощью иммуногистохимии. Редкость и диагностическая сложность слияния генов NTRK ставит перед клиницистами ряд вопросов и проблем. Для решения этих проблем World Sarcoma Network организовала две встречи онкологов и патологов, экспертов в области взрослой онкологии, затем подготовила данную работу, чтобы предоставить практическое руководство по ведению пациентов с саркомой, которая характеризуется слиянием генов NTRK. Мы предлагаем диагностическую стратегию, которая учитывает стадию заболевания, гистологические и молекулярные подтипы, чтобы облегчить рутинное тестирование на экспрессию TRK и последующее тестирование на слияние генов NTRK.

Ключевые слова: энтректиниб, ларотректиниб, нейротрофная рецепторная тирозинкиназа, саркома, киназа рецептора тропомиозина

Front. Oncol., 30 September 2020
Evgeny N. Imyanitov, Alexandr O. Ivantsov, Ilya V. Tsimafeyeu

Комплексное молекулярное тестирование играет решающую роль в выборе метода лечения немелкоклеточного рака легкого (НМРЛ). Анализ значимых изменений в генах EGFR, BRAF, MET, KRAS, ALK, ROS1, RET и NTRK1/2/3 более или менее стандартизирован и может быть выполнен с использованием единой диагностической платформы, например, секвенирования следующего поколения (NGS) или полимеразной цепной реакции (ПЦР). В отличие от вышеуказанных целей, тестирование PD-L1 требует использования иммуногистохимии (ИГХ). Существует несколько анализов ИГХ PD-L1, в которых используются разные антитела и системы детекции. Эти тесты PD-L1 адаптированы для разных лекарственных препаратов, часто имеют разные пороговые значения и рекомендаций по оценке и характеризуются неполной воспроизводимостью между лабораториями и исследователями. В нескольких исследованиях оценивалась эффективность тестов на экспрессию РНК PD-L1, поскольку анализ РНК на основе ПЦР совместим с другими платформами молекулярного тестирования НМРЛ, может выполняться в полуавтоматическом режиме и имеет потенциал соответствующей стандартизации. Эти исследования выявили корреляцию между белком PD-L1 и экспрессией РНК; однако отмечались случаи НМРЛ, демонстрирующие определенное количество транскрипта PD-L1 в отсутствие окрашивания ИГХ PD-L1. Клинические исследования необходимы для оценки того, какой из двух подходов к тестированию ингибиторов PD-L1, т.е. измерение экспрессии РНК или белка, представляет более высокую прогностическую ценность.

Ключевые слова: немелкоклеточный рак легкого, молекулярное тестирование, PD-L1, ПЦР, обзор.

Полный текст