Thorac Cancer. 25 октября 2020 г. doi: 10.1111/1759-7714.13716. Впервые опубликовано онлайн до издания в печатном виде.
Takayuki Niitsu, Takayuki Shiroyama, Kotaro Miyake, Yoshimi Noda, Kansuke Kido, Reina Hara, Takatoshi Enomoto, Yuichi Adachi, Saori Amiya, Yasuhiko Suga, Kiyoharu Fukushima, Shohei Koyama, Kota Iwahori, Haruhiko Hirata, Izumi Nagatomo, Yoshito Takeda, Atsushi Kumanogoh

Сочетанный мелкоклеточный рак легкого (сМРЛ) представляет собой относительно редкий подвид МРЛ и определяется комбинацией МРЛ и любых подвидов немелкоклеточной карциномы (НМРЛ). Стандарты химиотерапии пациентов с сМРЛ еще не установлены. У пациентов с сМРЛ могут выявляться мутации генов, такие как мутации рецептора эпидермального фактора роста человека (EGFR). Тем не менее, имеется мало данных о перестройке киназы анапластической лимфомы (ALK) у пациентов с сМРЛ. В этой статье мы представим отчет о клиническом случае молодой пациентки, которая прошла успешное лечение с применением препарата алектиниба при ALK-положительном сМРЛ после неудачной иммунохимиотерапии, направленной на лечение МРЛ, и цитотоксической химиотерапии против аденокарциномы. Более того, был проведен обзор литературы в отношении пациентов с EGFR- или ALK-положительным сМРЛ. Наш отчет позволяет предположить, что тестирование на наличие ALK может быть обосновано у пациентов с МРЛ, содержащим компонент аденокарциномы. КЛЮЧЕВЫЕ МОМЕНТЫ: СТАТИСТИЧЕСКИ ЗНАЧИМЫЕ ВЫВОДЫ ПО ИТОГАМ ИССЛЕДОВАНИЯ: • Данный отчет является первым отчетом, описывающим курс лечения, состоящий из иммунохимиотерапии и терапии ИТК ALK у пациента с сМРЛ с перестройкой ALK. ДОБАВЛЕННАЯ ЦЕННОСТЬ НАСТОЯЩЕГО ИССЛЕДОВАНИЯ: • Наш обзор клинического случая и литературы позволяет предположить, что несмотря на редкость мутаций ALK у пациентов с сМРЛ, их выявление и лечение с помощью ИТК ALK может привести к положительным клиническим результатам.

Ключевые слова: ALK; алектиниб; сочетанная мелкоклеточная карцинома; иммунохимиотерапия; обзор литературы.

© 2020 The Authors. Издание Thoracic Cancer опубликовано Китайской группой исследования рака легкого (China Lung Oncology Group) и издательством John Wiley & Sons Australia, Ltd.

Полный текст

Transl Oncol. 2020 Oct 23;14(1):100887. doi: 10.1016/j.tranon.2020.100887. Впервые опубликовано онлайн до издания в печатном виде.
Jordi Codony-Servat, Silvia García-Roman, Miguel Ángel Molina-Vila, Jordi Bertran-Alamillo, Santiago Viteri, Erik d'Hondt, Rafael Rosell

Пациенты с распространенным НМРЛ с перестройкой EML4-ALK и CCDC6-RET достигают положительных результатов при терапии ингибиторами ИТК ALK и RET, но не ингибиторами иммунных контрольных точек. Новые подходы к иммунотерапии, такие как проведение вакцинации, направленной на факторы роста, могут представлять практический интерес для комбинированной терапии у подобных пациентов. В данном исследовании было проведено сравнение эффективности антител против рецептора эпидермального фактора роста (EGF), выработавшихся в результате вакцинации (anti-EGF VacAbs), ИТК и комбинированной терапии на клеточных линиях с EML4-ALK и CCDC6-RET при НМРЛ. Было обнаружено, что EGF и фактор роста опухоли альфа (TGFα) существенно снижают антипролиферативную активность ингибитора RET BLU-667 в клетках CCDC6-RET, а бригатиниба, алектиниба и кризотиниба - в клетках с транслокацией EML4-ALK. При этом добавление вакцины anti-EGF VacAbs изменяло действие EGF и TGFα, усиливая противоопухолевое действие ингибиторов киназы и задерживая появление резистентных клонов in vitro. Вестерн-блоттинг анализ показал, что сочетание вакцины anti-EGF VacAbs с ИТК ALK или RET эффективно подавляет нисходящие сигнальные пути EGFR в клетках с транслокацией EML4-ALK и CCDC6-RET, соответственно. В заключение, вакцина anti-EGF VacAbs существенно повышает противоопухолевую активность ИТК в ALK- и RET-положительных клеточных линиях. Клинические исследования вакцины против EGF в сочетании с ИТК ALK и RET обоснованы.

Copyright © 2020 The Authors. Опубликовано Elsevier Inc. Все права защищены.

Полный текст

Acta Med Okayama. 2020 Oct;74(5):371-379. doi: 10.18926/AMO/60796.
Go Makimoto, Kadoaki Ohashi, Yoshinobu Maeda, Katsuyuki Kiura

За последние десятилетия прогноз для пациентов с распространенным немелкоклеточным раком легкого (НМРЛ), особенно при наличии драйверных мутаций, улучшился. Ингибиторы тирозинкиназы (ИТК) киназы анапластической лимфомы (ALK) эффективны в отношении пациентов с гибридным геном EML4 и ALK. Одобрено несколько вариантов ИТК ALK: первого поколения - кризотиниб, второго поколения - алектиниб и церитиниб и третьего поколения - лорлатиниб. Ряд ИТК ALK эффективен в отношении опухолей, резистентных к другим ИТК ALK, однако известно, что при раке легкого с мутацией рецептора эпидермального фактора роста резистентность опухоли неизбежна. ALK-положительный НМРЛ развивает резистентность посредством различных механизмов, что делает его неоднородным заболеванием. Следовательно, необходима разработка стратегий терапии следующего поколения, таких как применение ИТК ALK следующего поколения при вторичных мутациях или комбинированной терапии с применением ИТК ALK и других ИТК. В настоящем обзоре представлено краткое резюме разработки и применения ИТК ALK, пилотных клинических исследований и механизмов резистентности.

Ключевые слова: киназа анапластической лимфомы; рак легкого; механизм резистентности; ингибиторы тирозинкиназы.

Полный текст

J Gene Med. 10 ноября 2020 г.;e3294. doi: 10.1002/jgm.3294. Впервые опубликовано онлайн до издания в печатном виде.
Aoran Dong, Yiming Zhao, Zhihua Li, Hai Hu

Цели:  PD-L1 и мутационная нагрузка опухоли (TMB) являются наиболее широко применяемыми иммунотерапевтическими биомаркерами, служащими для выявления популяций, которые могли бы достичь клинической пользы, при этом более высокие значения позволяют прогнозировать более высокую терапевтическую эффективность. Настоящий обзор направлен на рассмотрение прогностической значимости и нерешенных проблем, связанных с двумя данными биомаркерами.

Обсуждение:  Ингибиторы PD-1 и PD-L1 вызывают длительный и эффективный ответ у пациентов с распространенным немелкоклеточным раком легкого (НМРЛ), что подтверждается результатами многочисленных клинических исследований и исследований в условиях реальной клинической практики. В ходе различных клинических испытаний с применением обоих ингибиторов PD-1/PD-L1 как в моно-, так и в комбинированной схеме для стратификации пациентов применялся либо PD-L1, либо TMB, несмотря на то, что возможности прогнозирования данных биомаркеров различны. Значение PD-L1 50% и выше используется при терапии первой линии в качестве порогового значения, позволяющего отбирать кандидатов для назначения монотерапии препаратом пембролизумаба или атезолизумаба. Тем не менее, два данных биомаркера слабо позволяют прогнозировать эффективность комбинированных схем иммунотерапии в качестве терапии первой линии. В случае терапии второй линии, несмотря на то, что терапия ниволумабом может быть эффективной для пациентов вне зависимости от экспрессии PD-L1, как PD-L1, так и ТМВ крови (tTMB) могут использоваться в качестве биомаркеров для подбора пациентов для терапии атезолизумабом. С учетом неточной прогнозируемости существует множество нерешенных проблем, имеющих отношение к двум данным биомаркерам, таким как отсутствие стандартных методов выявления и их предрасположенность к другим динамическим изменениям.

Заключение: В большинстве ситуаций прогностическая значимость TMB и PD-L1 была низкой, тем не менее, экспрессия PD-L1 более ≥50% позволяет осуществлять подбор пациентов, соответствующих критериям терапии препаратами пембролизумаба и атезолизумаба, соответственно, в качестве монотерапии первой линии; и более высокие значения PD-L1 или TMB ассоциировались с более высокой эффективностью атезолизумаба в качестве монотерапии второй линии.

Ключевые слова: PD-1; PD-L1; TMB; биомаркер; иммунотерапия.

Настоящая статья охраняется законодательством об авторском праве. Все права защищены.

Полный текст

Pharmaceuticals (Basel) 8 ноября 2020 г.;13(11):373. doi: 10.3390/ph13110373
Nicola J Nasser, Miguel Gorenberg, Abed Agbarya

Иммунотерапия немелкоклеточного рака легкого (НМРЛ) все больше используется в протоколах терапии первой линии. В ходе многочисленных клинических исследований 3 фазы проведено изучение различных лекарственных препаратов, направленных на рецептор запрограммированной клеточной гибели 1 (PD-1), лиганд белка запрограммированной клеточной гибели 1 (PD-L1), белок 4, ассоциированный с цитотоксическими Т-лимфоцитами (CTLA-4) в сочетании с химиотерапией или без ее проведения. Критерии включения для различных клинических исследований отличались и включали предельные уровни экспрессии PD-L1 на клетки опухоли и гистологию опухоли (плоскоклеточной или неплоскоклеточной). Пациенты с уровнем экспрессии PD-L1 опухоли ≥ 50% являются кандидатами для назначения монотерапии препаратами пембролизумаб или атезолизумаб. Пациенты с уровнем PD-L1 < 50% являются кандидатами для назначения иммунотерапии препаратом пембролизумаба в качестве единственного препарата, если PL-1 > 1%; для назначения двухкомпонентной иммунотерапии с применением ниволумаба и ипилимумаба или иммунотерапии с помощью одного лекарственного препарата в сочетании с химиотерапией. Далее мы представляем обзор клинических исследований 3 фазы с применением иммунотерапии в качестве терапии первой линии НМРЛ, включая пембролизумаб в рамках исследований KEYNOTE-024, KEYNOTE-042, KEYNOTE-189 и KEYNOTE-407, ниволумаб и ипилимумаб в рамках CHECKMATE-227 и CHECKMATE 9LA, и атезолизумаб в исследованиях IMpower110, IMpower130 и IMpower150.

Ключевые слова: CTLA-4; химиотерапия; ингибиторы иммунных контрольных точек; рак легкого; моноклональные рекомбинантные антитела; рецептор запрограммированной клеточной гибели.

Заявление о конфликте интересов

N.J.N., M.G.: нет. А.А. заявляет: вознаграждение и консультации докладчиков: «ЭмЭсДи» (MSD), «Рош» (Roche), «Бёрингер Ингельхайм» (Boehringer Ingelheim), «АстраЗенека» (AstraZeneca), «Эли Лилли» (Eli Lilly), «Пфайзер» (Pfizer), «БиЭмЭс» (BMS), «Новартис» (Novartis), «Мерк Сероно» (Merck Serono), «Санофи» (Sanofi), «Онкотест-Тева» (Oncotest-Teva), «Медисон» (Medison), «ЭббВи» (AbbVie), «Такеда» (Takeda). Гранты: АЛЬТМАН (ALTMAN). Членство в Правлении: Правозащитная организация Израиля по вопросам рака легкого.

Полный текст

Curr Oncol. 2020 Oct;27(5):e486-e494. doi: 10.3747/co.27.6251. Электронная публикация, 1 октября 2020 г.
K Bishay, P Tandon, S Bourassa-Blanchette, S A Laurie, J D McCurdy

Краткие сведения: Ингибиторы иммунных контрольных точек (ИИКТ), в том числе ингибиторы  PD-1, PD-L1 и ctla-4, представляют собой относительно новый вид терапии рака легкого, при том что их применение может быть ограничено токсическим воздействием на желудочно-кишечный тракт. Цель настоящего исследования - определить риски развития диареи и колита, связанные с приемом ИИКТ при раке легкого и частоту прекращения лечения в связи с указанной токсичностью.

Методы: Поиск проводился в электронных базах данных в отношении проспективных клинических исследований, в ходе которых сообщалось о риске развития диареи и колита у пациентов с раком легкого, получавших лечение ингибиторами PD-1, PD-L1 и ctla-4. Частота возникновения диареи и колита, а также их степень тяжести, оценивались клинически с помощью стандартизованных отчетных критериев. Общая частота и взвешенная оценка относительного риска диареи и колита с 95% доверительным интервалом были оценены с использованием модели случайных эффектов. Кроме того, был проведен расчет частоты случаев прекращения лечения в связи с токсичностью к ЖКТ.

Результаты: В обзор были включены 27 исследований: 16 исследований с применением ингибиторов PD-1, 9 исследований с применением ингибиторов PD-L1 и 4 исследования с комбинированной стратегией на основе PD с ингибиторами ctla-4. Частота развития диареи всех степеней тяжести составила 9,1% (95% ДИ: 7,8% - 10,5%) для терапии анти-PD-1 и 11,0% (95% ДИ: 7,5% - 14,5%) для терапии анти-PD-L1. Частота развития колита всех степеней тяжести составила 0,9% (95% ДИ: 0,4% - 1,3%) для терапии анти-PD-1 и 0,4% (95% ДИ: 0,0% - 0.8%) для терапии анти-PD-L1. Относительный риск развития диареи всех степеней тяжести был выше при комбинации анти-PD-1 и анти-ctla-4, чем при монотерапии анти-PD-1 (относительный риск: 1,61; 95% ДИ: 1,14 - 2,29). Прием анти-PD-1 терапии был прекращен у 4,1% пациентов с диареей (95% ДИ: 0,7% - 7,4%) и у 37% пациентов с колитом (95% ДИ: 0,0% - 81,1%); прием комбинированной терапии был прекращен у 10,1% пациентов с диареей (95% ДИ: 4,8% - 15,4%) и 39,9% пациентов с колитом (95% ДИ: 3,9% - 75,9%).

Заключение: Диарея - относительно часто встречающееся проявление токсичности в отношении ЖКТ при применении ИИКТ терапии для лечения рака легкого. Колит встречается менее часто, однако его развитие часто приводит к прекращению терапии.

Ключевые слова: Рак легкого; ингибиторы контрольных точек; колит; диарея; иммунотерапия.

2020 Multimed Inc.

Полный текст

2020 Multimed Inc.
Alice T Shaw, Todd M Bauer, Filippo de Marinis, Enriqueta Felip, Yasushi Goto, Geoffrey Liu, Julien Mazieres, Dong-Wan Kim, Tony Mok, Anna Polli, Holger Thurm, Anna M Calella, Gerson Peltz, Benjamin J Solomon, исследователи в исследовании CROWN

Краткие сведения: Лорлатиниб, ингибитор третьего поколения киназы анапластической лимфомы (ALK), обладает противоопухолевой активностью у ранее получавших лечение пациентов с ALK-положительным немелкоклеточным раком легкого (НМРЛ). Эффективность лорлатиниба по сравнению с кризотинибом в качестве первой линии терапии при распространенном ALK-положительном НМРЛ не изучена.

Методы: Мы провели глобальное рандомизированное исследование 3 фазы по сравнению лорлатиниба с кризотинибом у 296 пациентов с распространенным ALK-положительным НМРЛ, которые ранее не получали системного лечения по поводу метастатического заболевания. Первичной конечной точкой была выживаемость без прогрессирования по результатам независимой централизованной оценки слепым методом. Вторичные конечные точки включали независимую оценку частоты объективного ответа и интракраниального ответа. Промежуточный анализ эффективности был запланирован после того, как произошло примерно 133 из 177 (75%) ожидаемых явлений прогрессирования заболевания или летального исхода.

Результаты: Доля пациентов, живущих 12 месяцев без прогрессирования заболевания, составила 78% (95% доверительный интервал [ДИ]: 70–84) в группе лорлатиниба и 39% (95% ДИ: 30–48) в группе кризотиниба (отношение рисков для прогрессирования заболевания или летального исхода: 0,28; 95% ДИ: 0,19–0,41; P <0,001). Объективный ответ наблюдался у 76% (95% ДИ: 68–83) пациентов в группе лорлатиниба и у 58% (95% ДИ: 49–66) пациентов в группе кризотиниба; среди пациентов с измеряемыми метастазами в головной мозг у 82% пациентов в группе лорлатиниба (95% ДИ: 57–96) и 23%  в группе кризотиниба (95% ДИ: 5–54) наблюдался интракраниальный ответ, и у 71% пациентов, получавших лорлатиниб, наблюдался полный интракраниальный ответ. Наиболее распространенные нежелательные явления в группе лорлатиниба: гиперлипидемия, отек, увеличение массы тела, периферическая нейропатия и когнитивные нарушения. Применение Лорлатиниба ассоциировано с большим количеством нежелательных явлений 3 или 4 степени тяжести (в основном изменение уровня липидов), чем в группе кризотиниба (72% в сравнении с 56%). Прекращение лечения по причине нежелательных явлений описано у 7% и 9% пациентов соответственно.

Заключение: Согласно промежуточному анализу результатов среди пациентов, ранее не получавших лечение по поводу распространенного ALK-положительного НМРЛ, в группе лорлатиниба была продемонстрирована значительно более длительная выживаемость без прогрессирования и более высокая частота интракраниального ответа по сравнению с теми, кто получал кризотиниб. Частота возникновения нежелательных явлений 3 или 4 степени была выше при применении лорлатиниба, чем в группе терапии кризотинибом, преимущественно из-за влияния на уровень липидов. (при финансовой поддержке компанией «Пфайзер» (Pfizer); номер исследования CROWN в базе данных ClinicalTrials.gov, NCT03052608.).

Авторские права © 2020 Massachusetts Medical Society.

Полный текст

Jose M Pacheco

Практически у всех пациентов с распространенной стадией мелкоклеточного рака легкого (рМРЛ) наблюдается прогрессирование после первой линии терапии этопозидом в комбинации с препаратами платины (EP) и ингибиторами контрольных точек или без оных. Топотекан и амрубицин являются одобренными для этих пациентов химиотерапевтическими препаратами. Токсичность этой химиотерапии значительна, а выживаемость при лечении этими схемами минимальна. Ингибиторы программируемой клеточной гибели 1 (PD-1) ниволумаб и пембролизумаб вряд ли будут эффективны у пациентов, у которых развилось прогрессирование на фоне первой линии химиоиммунотерапии. Новые системные методы лечения (например, лурбинектедин и темозоломид в сочетании с ингибитором поли (АДФ-рибозо) полимеразы) продемонстрировали большую частоту ответа, чем топотекан, амрубицин или ингибиторы PD-1. В этой работе рассматриваются данные об этих новых системных методах лечения и других подходах, которые могут вскоре появиться в клинической практике. Кроме того, обозначены некоторые ключевые вопросы, возникающие после проведения клинических исследований этих новых препаратов.

Ключевые слова: Мелкоклеточный рак легкого (МРЛ); лурбинектедин; вторая линия; последующая строка; темозоломид.

Int J Environ Res Public Health 2020 Oct 30;17(21):7995. doi: 10.3390/ijerph17217995.
Tithi Biswas, Kylie H Kang, Rohin Gawdi, David Bajor, Mitchell Machtay, Charu Jindal, Jimmy T Efird

Индекс системного воспаления (SII) является важным маркером иммунной системы, определяемым как произведение отношения нейтрофилов к лимфоцитам (NLR) и количества тромбоцитов (P). Более высокие исходные уровни SII были связаны с улучшением показателя выживаемости при различных типах рака, включая рак легкого. Данные были получены по результатам исследования PROCLAIM — рандомизированного исследования III фазы, в котором сравнивали две разные схемы химиотерапии: пеметрексед + цисплатин (PEM) и этопозид + цисплатин (ETO) в комбинации с лучевой терапией (ЛТ) для лечения неплоскоклеточного немелкоклеточного рака легкого (НМРЛ) III стадии. Мы стремились определить, является ли SII, измеренный  в «окно» между курсами лучевой терапии (недели 3-4), значимым предиктором выживаемости, и отличается ли эффект от схемы химиотерапии PEM от ETO в зависимости от квартильного (Q) уровня SII. Отношение рисков (HR) для выживаемости оценивали с использованием модели пропорциональных рисков с учетом лежащей в основе коррелированной структуры данных. Всего в наш анализ было включено 548 пациентов. Медиана возраста на этапе включения составляла 59 лет. Медиана продолжительности наблюдения пациентов составляла 24 месяца. С поправкой на возраст, индекс массы тела, пол, расу и схему химиотерапии, SII был значимым межкурсовым предиктором как по показателю общей выживаемости (скорректированный HR (aHR) = 1,6, p <0,0001; ОВ), так и выживаемости без прогрессирования (aHR = 1,3 , P = 0,0072; ВБП). Среди пациентов с меж-курсовыми показателями SII выше медианы (6,8), у тех, кто получал PEM (по сравнению с ETO), была более высокая ОВ (p = 0,0002) и ВБП (p = 0,0002).  Наш вторичный анализ предполагает, что SII является информативным меж-курсовым маркером ОВ и ВБП при местнораспространенном неплоскоклеточном НМРЛ.

Ключевые слова: рак легкого; лимфопения; нейтрофилия; лучевая терапия; индекс системного воспаления.

Полный текст

doi: 10.1177/2050313X20966895. eCollection 2020.
Karan Seegobin, Umair Majeed 1, Yanyan Lou, Yujie Zhao, Rami Manochakian

С появлением таргетной терапии немелкоклеточного рака легкого появилось много новых доступных вариантов лечения для пациентов с драйверными мутациями или альтерациями. Эти новые лекарственные препараты обладают множеством побочных эффектов, методы коррекции некоторых из них четко не определены. Алектиниб — это ингибитор тирозинкиназы второго поколения, одобренный для лечения аденокарциномы легкого IV стадии с перестройкой гена киназы анапластической лимфомы. Сыпь на коже тяжелой степени (степень тяжести ≥ 3) является редким побочным эффектом алектиниба. Возобновление терапии алектинибом пациентам с тяжелой формой кожной сыпи недостаточно хорошо описано в медицинской литературе. В то время как в других описаниях клинических случаев был изложен подход и протокол десенсибилизации, максимальная доза, до которой титровали пациентов  в рамках протокола десенсибилизации, составляла 300 мг два раза в сутки. В этой статье мы сообщаем о случае кожной сыпи 3 степени тяжести на фоне приема алектиниба, о нашем опыте лечения сыпи и возобновлении терапии алектинибом с использованием уникального протокола десенсибилизации до максимальной дозы 600 мг два раза в сутки (полная доза). Этот случай может послужить дополнительным руководством для онкологов, которые проводят лечение пациентов с указанным нежелательным явлением, и может помочь уменьшить опасения как пациентов, так и врачей по поводу рецидива кожной сыпи при приеме максимальной дозы.

Ключевые слова: Алектиниб; киназа анапластической лимфомы; десенсибилизация; кожная сыпь.

Полный текст

J Thorac Dis 2020 Sep;12(9):5119-5127. doi: 10.21037/jtd.2020.04.15..
Rebecca Pharaon, Maria A Koczywas, Sabrina Salgia, Atish Mohanty, Erminia Massarelli

За последнее десятилетие иммунотерапия произвела революцию в лечении распространенного немелкоклеточного рака легкого (НМРЛ). Ингибиторы иммунных контрольных точек (ИИКТ), такие как пембролизумаб, ниволумаб, атезолизумаб и дурвалумаб, показали превосходство над схемами химиотерапии у пациентов с экспрессией лиганда рецептора программируемой клеточной гибели 1 (PD-L1). Несколько прогностических молекулярных биомаркеров, в том числе экспрессия PD-L1 и высокая опухолевая мутационная нагрузка, показали свою пользу при обнаружении групп пациентов с раком легкого, которым терапия ИИКТ может помочь. Тем не менее, все еще не определен надежный визуальный биомаркер, который позволил бы в начале терапии или при рестадировании четко отбирать пациентов, которые бы ответили на лечение или имели продолжительный ответ на ИИКТ. Цель данного обзора — подчеркнуть роль ИИКТ у пациентов с распространенным НМРЛ, значение прошлых или текущих исследований потенциальных биомаркеров, а также будущих направлений роли визуальных методов исследования в иммунотерапии.

Ключевые слова: Немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ); визуальные биомаркеры; иммунотерапия; визуализация in vivo; молекулярные биомаркеры

Полный текст