Перестройки ALK, ROS1 и NTRK при метастатическом колоректальном раке

'

Общие сведения

Слияния ALK, ROS1 и NTRK встречаются в 0,2–2,4 % случаев колоректального рака. Ранее сообщалось о первых случаях пациентов с метастатическим колоректальным раком (мКРР), у которых были обнаружены перестройки, получивших пользу от ALK-, ROS1- и TrkA-B-C-таргетной терапии. В данной статье мы постарались описать клинические и молекулярные характеристики мКРР с перестройкой ALK, ROS1 и NTRK.

Методы

Клинические особенности и молекулярные характеристики 27 пациентов с мКРР с перестройкой ALK, ROS1 и NTRK сравнивали с таковыми у когорты из 319 пациентов без перестроек с помощью точного критерия Фишера, критерия χ² или критерия Манна — Уитни, в зависимости от обстоятельств. Кривые общей выживаемости оценивали по методу Каплана — Мейера и сравнивали с помощью логрангового критерия. В многомерном анализе была принята модель пропорциональных рисков Кокса. Точно охарактеризованы молекулярные и иммунофенотипические случаи с перестройкой, в том числе описанные в базе данных «Атлас ракового генома». Все статистические критерии были двусторонними.

Результаты

Перестройки ALK, ROS1 и NTRK чаще встречались у пожилых пациентов (P = 0,02) с правосторонними опухолями (P < 0,001) и метастазированием в узлы (P = 0,03), при опухолях с диким типом гена RAS (P < 0,001) и высокой MSI (P < 0,001), что демонстрирует большое сходство с уже известным BRAF-подтипом. Все пациенты со слияниями ALK, ROS1 и NTRK имели более короткую общую выживаемость (15,6 месяца, 95%-й доверительный интервал [ДИ] = 0,0–20,4 месяца), чем пациенты без слияний (33,7 месяца, 95%-й ДИ = 28,3–42,1 месяца), как в однофакторной (отношение рисков [ОР] = 2,17, 95%-й ДИ = 1,03–4,57, P < 0,001), так и многофакторной модели (ОР = 2,33, 95%-й ДИ = 1,10–4,95, P = 0,02). Все четыре поддающихся оценке пациента с перестройками показали первичную резистентность к ингибиторам рецепторов эпидермального фактора роста. Частая ассоциация с потенциально таргетными мутациями RNF43 наблюдалась в опухолях с высокой MSI и перестройкой данных генов.

Выводы

Перестройки ALK, ROS1 и NTRK формируют новый редкий подтип мКРР с чрезвычайно неблагоприятным прогнозом. Локализация первичной опухоли, высокая MSI и наличие дикого типа RAS и BRAF могут помочь идентифицировать пациентов с такими изменениями. Хотя чувствительность к доступным методам лечения ограничена, таргетные стратегии, ингибирующие ALK, ROS1 и TrkA-B-C, дали обнадеживающие результаты.