Энтректиниб: путь к персонализированному подходу в лечении опухолей

Прогресс в понимании биологии и исследования биомаркеров опухоли привели нас к осознанию глубинных механизмов онкогенеза. Сегодня мы находимся на пороге персонализированного подхода к лечению конкретного пациента, отходя от единого подхода для популяции в целом.

Мы будем лечить не всех, а каждого пациента!

Гены NTRK кодируют белки тропомиозин-рецепторных киназ (TRKA/B/C), которые отвечают за пролиферацию и дифференцировку клеток. Перестройки генов NTRK являются ключевыми онкогенными драйверами различных типов солидных опухолей у взрослых и педиатрических пациентов.^1-2

Расчётная частота мутаций генов NTRK варьируется в зависимости от типа опухоли и может колебаться от >90 % при некоторых редких формах рака (секреторная карцинома молочной железы и инфантильная фибросаркома) до <5 % – при более распространенных типах рака.^3,4,5

Высокоактивный ингибитор тирозинкиназ ROS1 и TRKA/B/C энтректиниб – первый противоопухолевый препарат «Рош» с агностическим показанием

Эффективность в отношении опухолей с перестройками генов NTRK изучалась у взрослых пациентов, которые получали энтректиниб в трех многоцентровых однорукавных клинических исследованиях: ALKA-372-001 (EudraCT 2012-000148-88), STARTRK-1 (NCT02097810) и STARTRK-2 (NCT02568267).

Пациенты получали энтректиниб по 600 мг 1 раз в день перорально. Подтверждение перестроек NTRK проводилось до включения в исследование в локальных и центральной лабораториях с помощью методов, основанных на анализе нуклеиновых кислот.

На сегодняшний день мы проанализировали данные эффективности энтректиниба у 121 взрослого пациентов, средний возраст которых составил 57 лет.

По статусу ECOG пациенты распределились следующим образом:

• 0 - 53 пациента (43,8%);
• 1 – 57 пациентов (47,1%);
• 2 – 11 пациентов (9,1%).

26 пациентов по оценке исследователей (21,5%) имели на момент включения в исследование метастазы в ЦНС.

По типу опухолей были включены следующие пациенты:

Перед назначением энтректиниба:

• 88 пациентов (72,7%) получили как минимум 1 линию химиотерапии;
• 24 (19,8%) лечились таргентыми препаратами;
• 13 (10,7%) и 10 (8,3%) проходили терапию иммунопрепаратами и гормонами соответственно;
• Предшествующую лучевую терапию головного мозга прошли 17 (14%) пациентов.

Когда стоит ожидать первые признаки объективного ответа на терапию энтректинибом?

• В нашем исследовании медиана времени до ответа составила 1 месяц. Чуть больше, 1,7 месяцев, ожидали ответ у пациентов с метастазами в ЦНС.
• Медиана длительности ответа составила 20 мес. (95% ДИ 13,0-38,2); медиана выживаемости без прогрессии составила 13,8 мес. (95% ДИ 10,1-19,9); медиана общей выживаемости составила 33,8 мес. (95% ДИ 23,4-46,4).
• У пациентов без измеримых метастазов в ЦНС (n = 95) частота объективного ответа составляла 62,1% (95% ДИ 51,6–71,9), а медиана длительности ответа составляла 29 мес (95% ДИ 12,9 – NE).
• У пациентов с исходными метастазами в ЦНС (n = 26) частота объективного ответа составляла 57,7% (95% ДИ 36,9-76,7), а медиана длительности ответа – 17,2 мес (95% ДИ 6,0-29,4).⁶

Ответы на энтректиниб отмечены при различных типах опухолей:

Какова была эффективность энтректиниба в клиническом исследовании у детей?

В настоящий момент проанализированы данные лечения 39 детей и подростков (от 4,9 месяцев до 20 лет; средний возраст 7 лет), получавших энтректиниб в исследовании STARTRK-NG (NCT02650401).

Распределение по гистологическому типу опухоли было следующим:⁸

Дата среза данных: 1 июля 2019
*Не доступны для оценки на момент среза данных; **Транслокация со сдвигом рамки считывания.
Desai AV et al. J of Clin Oncol 2020.

В исследование включались пациенты как мужского, так и женского пола, по шкале Карновского общее состояние колебалось от 60 до 100.

На момент включения в исследование пациенты имели как минимум одну линию системного лечения:

• 31 пациент (79%) получил химиотерапию;
• 11 (28,2%) получили иммунотерапию;
• 3 (7,7%) были предлечены моноклональными антителами;
• 24 (61,5%) проходили лучевую терапию.

Частота ответов у пациентов с первичными опухолями ЦНС составила 64%, что означает регистрацию ответа у 9 из 14 детей. 100% пациентов с экстракраниальными опухолями ответили на терапию энтректинибом, то есть все 8 пациентов получили клиническую выгоду от новой опции терапии.

Медиана длительности ответа у пациентов, ответивших на терапию (n=17), составила 16,2 месяца. Стоит отметить, что данный ответ зафиксирован на 5 ноября 2019 года, и на сегодняшний день пациенты продолжают отвечать на проводимое лечение.⁹

Частота объективного ответа была высокой у пациентов с опухолями с перестройками генов:

Что нам известно о безопасности энтректиниба по результатам клинических исследований?

В приведенной ниже таблице вы можете ознакомиться со спектром нежелательных явлений (НЯ), которые регистрировали у пациентов, получавших энтректиниб в исследованиях STARTRK-1, STARTRK-2 и ALKA-372-001. 355 человек вошли в данный анализ безопасности.

Какие выводы сделали исследователи:

1. Большинство НЯ степени 1/2 и обратимые
2. Не было отмечено связанных с лечением НЯ степени 5
3. Связанные с лечением НЯ в популяции пациентов с перестройками NTRK соответствовали НЯ в общей популяции

Энтректиниб в целом имел благоприятный профиль безопасности:

Таким образом, энтректиниб у взрослых пациентов с различными солидными опухолями проявил благоприятный и управляемый профиль безопасности. Большая часть НЯ при снижении дозы или временном прекращении лечения имела положительный исход, частота отмены терапии по причине развития НЯ была низкой.⁶

Какой был профиль безопасности энтректиниба в клиническом исследовании у детей?

Проанализировав данные 39 пациентов детского возраста, включенных в исследование STARTRK-NG, было обнаружено, что нежелательные явления любой степени тяжести встречались в 100% случаев назначения энтректиниба:

• У 25 (64%) пациентов НЯ были степени 3 и 4;
• Наиболее частыми НЯ были набор веса и анемия (по 48,7%);
• Повышение активности АЛТ, АСТ, кашель и пирексия встречались у 46,2% обследованных;
• У 43,6% пациентов исследователи регистрировали повышение креатинина и рвоту;
• Снижение дозы по причине нежелательных явлений было проведено 12 пациентам (30,8%);
• Перерыв в приеме энтректиниба был у 6 детей (15,4%);
• Нежелательных явлений степени 5 выявлено не было.

Следует обратить внимание на такое НЯ, как переломы костей. Из 39 детей, получавших энтректиниб, у пяти детей это событие было связано с лечением. Всего же переломов костей было зафиксировано 10 случаев. У семерых детей восстановление прошло без последствий. Двое на момент среза данных не восстановились.

Интересным оказался тот факт, что 4 из 6 пациентов с перестройками таргетных генов, имевшие переломы костей, имели также объективный ответ на терапию. Исследователи отмечают, что для лучшего понимания этиологии переломов костей необходимы дополнительные данные, в протокол исследования были внесены изменения. Изучение данного явления продолжается в настоящее время.⁸

Заключение

Общее соотношение польза-риск остается положительным в пользу назначения энтректиниба. Энтректиниб может закрыть потребность в эффективной в ЦНС терапии солидных опухолей с перестройками NTRK.