Эволюция режимов применения ингибиторов ангиогенеза

Рост новообразованных сосудов глаза и нарушение их проницаемости являются одной из ведущих проблем в современной офтальмологии. Данный патологический процесс приводит к таким заболеваниям как неоваскулярная возрастная макулярная дегенерация (нВМД), диабетический макулярный отёк (ДМО), окклюзия вен сетчатки, хориоидальная неоваскуляризация (ХНВ) при осложненной миопии и другие. Развитие сосудистых поражений глаза влечет к нарушению зрительных функций вплоть до полной потери зрения, как у лиц пожилого, так и трудоспособного возраста, что ведёт к значительной социально-экономической нагрузке. На практике, традиционными методами лечения этого ряда заболеваний остаются: внутриглазное введение кортикостероидов, лазеркоагуляция сетчатки, витреоретинальная хирургия. Однако общепризнано, что данные методики позволяют лишь приостановить необратимую утрату зрения¹.

В 2004 г. началась новая эра в лечении заболеваний глазной патологии. Этому значимому событию способствовало одобрение для применения в клинической практике первого ингибитора сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGF) для лечения нВМД². ВМД – многофакторное хроническое медленно прогрессирующие заболевание, которое вызывает снижение зрения вплоть до полной потери у людей старше 50 лет³. По мере старения населения распространенность ВМД во всем мире ежегодно увеличивается, и ожидается, что к 2040 году она достигнет 288 миллионов⁴. Различают неэкссудативную («сухую») и экссудативную, неоваскулярную («влажную») формы данной патологии. Неэкссудативная ВМД составляет около 90% случаев и характеризуется медленным прогрессированием. Экссудативная, или неоваскулярная форма, при которой происходит рост новообразованных сосудов хориоидеи, встречается в 10% случаев ВМД. Ключевым активатором неоваскуляризации является фактор роста эндотелия сосудов (vascular endothelial growth factor - VEGF), приводящий к аномальным ангиогенным процессам. Методом, изменившим направление в лечении неоваскулярной патологии, является интравитреальное введение ингибиторов VEGF фактора. На сегодняшний день в мировой практике применение ингибиторов ангиогенеза  является «золотым» стандартом при нВМД.

Учитывая хронический характер заболевания, анти-VEGF терапия требует регулярных инъекций в соответствии с четкими временными интервалами. На начальном этапе предусмотрена фаза загрузки (loading doses — LD), состоящая из нескольких, чаще трех последовательных интравитреальных введений с промежутком в 1 месяц. Затем следует поддерживающая фаза, продолжающаяся в течение всей жизни больного. На данным момент остаётся дискутабельным вопрос подбора оптимального режима дозирования. Важнейшей задачей является повысить эффективность лечения, а также снизить нагрузку на пациента и лечащего врача в отношении частоты инъекций и мониторинговых визитов.

На данный момент имеется ряд основных режимов для анти-VEGF терапии.

1. Фиксированный режим - fixed regimen (FR)

Данный подход подразумевает проведение инъекций препарата через фиксированный промежуток времени. В зависимости от интервала выделяют следующие варианты: ежемесячный, ежеквартальный, а также возможен вариант инъекций 1 раз в 2 месяца⁵.

Рис. 1. Схема проведения терапии ингибиторами ангиогенеза в фиксированном режиме с ежемесячным выполнением интравитреальных инъекций каждые два месяца (Б)¹⁶

Особенностями фиксированного режима является то, что терапия не зависит от функциональных и морфологических показателей сетчатки. Достоинствами данной схемы является - регулярный режим дозирования, легкость планирования, максимально быстрый и устойчивый результат терапии. Однако данная схема имеет ряд существенных минусов, таких как риск недостаточного или избыточного лечения (в зависимости от избранного интервала), возможное развитие фиброза и атрофических процессов в центральном отделе сетчатки. Важно отметить, что основной принцип в использовании ежемесячных загрузочных интравитреальных инъекций сохранен в более современных режимах.

2. Режим с проведением инъекций анти-VEGF-препаратов по необходимости (Pro Re Nata - PRN)

Подразумевает ежемесячный мониторинг активизации ХНВ и выполнение инъекций в ответ на возобновление клинических проявлений заболевания. Представленная схема получила широкое распространение в клинической практике, благодаря индивидуальному подходу к терапии пациента⁶.

Рис. 2. Схема проведения терапии ингибиторами ангиогенеза в режиме «по необходимости»¹⁶

Особенностями режима с проведением инъекций по необходимости является то, что терапия почти не зависит от функциональных показателей, а определяется только морфологическими показателями сетчатки. Это обуславливает необходимость постоянного, в идеале - ежемесячного, наблюдения за пациентом, чтобы вовремя определить ухудшение и показание к инъекции. Основным преимуществом режима PRN, который стал первой попыткой реализовать персонализированный подход к терапии нВМД, является возможность уменьшить необходимое количество инъекций. Однако для достижения этой цели практически всегда приходится жертвовать эффективностью лечения⁵.

3. Режим наблюдения и планирования - Observe-and-Plan (O&P)

Предусматривает комбинирование принципов режимов FR и PRN. Согласно схеме O&P пациенту проводят первые 3 загрузочные инъекции с последующим ежемесячным наблюдением до выявления признаков возобновления активности ХНВ. Период наблюдения необходим для определения интервала, с которым будут проводиться последующие инъекции. Таким образом, после возобновления активности ХНВ дальнейшую серию инъекций анти-VEGF-препарата проводят с интервалом на 2 недели короче выявленного периода до возврата признаков заболевания⁷. 

Рис. 3. Режим Observe-and-Plan анти-VEGF-терапии неоваскулярной ВМД. Частный случай – индивидуальная схема при активации ХНВ на 6-м визите (через 3 мес после последней ежемесячной загрузочной инъекции)

Имея проактивную составляющую FR-режима, схема наблюдение и планирование позволяет повысить эффективность проводимой терапии. С другой стороны, персонализированный компонент реактивного режима PRN, позволяющий снизить количество инъекций, предусматривает активацию ХНВ и персистенции экссудации. Сложность в реализации схемы O&P — необходимость в регулярном мониторинге и расчете нового интервала каждые 6 месяцев, что обусловливает его низкую распространенность⁸.

4. Режим лечить и увеличивать интервал - Treat and Extend (T&E)

Дальнейшие попытки оптимизировать подходы к проведению антиангиогенной терапии были направлены в сторону персонализации режимов назначения ИВИ. Персонализированные режимы, такие как «лечить и увеличивать интервал» («лечить и продлевать», Treat and Extend) включают проведение ежемесячных инъекций анти-VEGF-препаратов до исчезновения признаков активности заболевания. После стабилизации ХНВ в результате загрузочных инъекций последовательно увеличивают интервалы между ними, на 2 или 4 недели, до достижения возможного максимального промежутка в 16 недель. В случае возобновления активности заболевания интервал между интравитреальными введениями сокращают.

Рис. 4. Схема проведения терапии ингибиторами ангиогенеза в режиме «лечить и увеличивать интервал»¹⁶

Главным преимуществом режима T&E является соблюдение принципа проактивного персонализированного лечения, который даёт возможность предупреждать рецидивы активности ХНВ в соответствии с индивидуальными особенностями пациента. Основное преимущество – возможность уменьшать количество инъекций без необходимости в дополнительном мониторинге состояния пациента между ними. Кроме того, значительно снижается вероятность как избыточного, так и недостаточного лечения. 

Результатом несоблюдения схем антиангиогенной терапии является возобновление активности ХНВ и ухудшение структурных и функциональных показателей сетчатки. Очевидно, что длительный перерыв в лечении может сопровождаться необратимым снижением остроты зрения^9-11. В эпоху карантинных мероприятий пациенты с хроническими заболеваниями наиболее чувствительны к вынужденному перерыву в терапии, который приводит к нарушению как фазы загрузки, так и фазы поддержания, выполняемые по различным схемам. В поисках оптимальных режимов наблюдения и лечения пациентов в условиях глобальной пандемии были предложены различные схемы ведения пациентов с нВМД, основанные на минимизации количества визитов в офтальмологические подразделения. Перед медицинскими организациями были поставлены и реализованы следующие задачи: сокращение времени визита пациента в лечебное учреждение для уменьшения времени контакта между пациентами и медицинскими работниками; уменьшение загруженности зон ожидания для обеспечения безопасного расстояния между пациентами; поддержание стабильного функционального и морфологического результатов лечения в течение всего периода наблюдения⁹.

Одна из таких схем ведения – «лечить и планировать» (treat and plan).

На практике, посещения лечебного учреждения делятся на диагностические визиты длительностью до 30 минут и визиты для выполнения интравитреальных инъекций (лечебные) длительностью до 15 минут. При диагностическом визите выполняется визометрия и определяется степень активности по данным оптической когерентной томографии. При этом сохраняется принципы проактивности с применением трёх нагрузочных доз. Повторное посещение для оценки и планирования лечения проводится через 4 недели после последней загрузочной инъекции. Во время приема оценивается активность заболевания, и пациенту соответственно назначается режим с фиксированным интервалом. Первая инъекция проводится сразу после подбора необходимой схемы во время одного и того же визита. В представленном режиме в зависимости от активности заболевания пациентам назначаются различные схемы с фиксированным интервалом: 3 × q4, 3 × q6, 3 × q8, 2 × q10 и 2 × q12 (количество инъекций × интервал в неделях)¹². Учитывая вероятность рецидива период между диагностическими визитами, консультации назначаются не реже 1 раза в 6 месяцев⁹.

Существует еще один режим лечения – «трижды и планируй» (triple and plan).

После визита пациента, ранее не получавшего лечения, либо прервавшего терапию, в связи с карантинными ограничениями по COVID-19, назначаются 3 последовательные загрузочные инъекции и последующая оценка функциональных и морфологических параметров сетчатки. Важно, что инъекции планируются с интервалом 4 недели между первой и второй и 5 недель между второй и третьей. Если на 9-й неделе при контрольном визите отмечена положительная динамика, интервал между инъекциями следует увеличить до 1 недели. Таким образом, следует запланировать еще один курс из трех инъекций (5 недель между третьей и четвертой инъекцией, 5 недель между четвертой и пятой инъекцией и 6 недель между пятой и шестой инъекцией. Если при повторной оценке положительная динамика не отмечается, интервал инъекций следует сократить на 1 неделю с минимальным интервалом 4-4-5 недель между тремя запланированными инъекциями (недель между четвертой и пятой инъекцией и 6 недель между пятой и шестой инъекцией (5-5-6). По протоколу предусмотрено максимальное удлинение интервала до 8 (4+4) недель¹².

Интравитреальные препараты, блокирующие VEGF представляют собой вариант лечения первой линии при нВМД и ДМО. Тем не менее, короткие интервалы между инъекциями выявили необходимость в разработке новых молекул, обеспечивающих более продолжительный эффект действующего вещества. В настоящее время идут разработки новых лекарственных препаратов с более высокой молярной концентрацией, которая способствует увеличению периода полувыведения вещества из глаза, что способствует его длительной циркуляции и продолжительному эффекту. Предложены новые формы доставки препарата, в частности разработана гидрогелевая форма лекарственного средства, также способствующая более длительной циркуляции активного вещества. Ведутся исследования, в которых совмещают применение анти-VEGF факторов и ингибиторов тиразинкиназы, способствующих замедлению разрушения молекулы анти-VEGF¹³. Актуальным направлением в антиангиогенном лечении является разработка продуктов генной терапии для непосредственной работы с клетками сетчатки [13]. Кроме того, альтернативой, позволяющей избежать интравитреальных инъекций у пациентов с сосудистыми заболеваниями сетчатки, являются портовые системы доставки, которые также могут обеспечить медленное высвобождение молекулы лекарственного средства¹⁴.

Важным достижением стала разработка инновационного механизма действия подразумевающего одновременное связывание и нейтрализацию с высокой эффективностью и специфичностью как ангиопоэтина-2 (Ang-2), так и VEGF-A. Антагонист Ang-2 снижает эффекты VEGF, уменьшает проницаемость сосудов и обладает противовоспалительной активностью^13,15.

Таким образом, не останавливаясь на достигнутом, продолжаются разработки по повышению эффективности и доступности антиангиогенной терапии. 

Дополнительные материалы